Refametinib

瑞法替尼（Refametinib；研发代号：RDEA119、BAY 86-9766）是一种口服、强效且具有高度选择性的 MEK1/2 变构抑制剂。该药物最初由 Ardea Biosciences 研发，后由 拜耳（Bayer）进行临床开发。瑞法替尼通过非 ATP 竞争性地结合在 MEK 酶的变构位点，精准阻断 MAPK/ERK 信号通路 的传递，从而抑制由 RAS 或 RAF 突变驱动的肿瘤细胞增殖。在临床研究中，瑞法替尼常与 索拉非尼 等多靶点药物联用，探索其在 肝细胞癌（HCC）及其他 RAS 突变 实体瘤中的协同治疗潜力。

瑞法替尼 (Refametinib)

Allosteric MEK1/2 Inhibitor · 点击展开详情

Refametinib RDEA119
Chemical Structure

类别: 小分子变构抑制剂

核心靶点	MEK1, MEK2
分子式	$C_{19}H_{20}F_{3}IN_{2}O_{5}S$
分子量	572.34 Da
CAS 登记号	923032-37-5
UniProt (Target)	Q02750 (MEK1)
给药方式	口服 (Oral)

药理机制：变构抑制与通路封锁

瑞法替尼 作用于肿瘤细胞最核心的 MAPK/ERK 级联反应。与传统的激酶抑制剂不同，其展现了极高的分子精准度：

• 变构结合机制： 瑞法替尼结合在 MEK1/2 酶的一个独特的 变构位点（靠近 ATP 结合口袋但与之不重叠）。这种结合使 MEK 蛋白锁定在一种非活性的构象中。
• 拦截 ERK 激活： 通过抑制 MEK 对下游效应因子 ERK1/2 的磷酸化，瑞法替尼有效地切断了向细胞核传递的增殖信号，诱导细胞周期停滞。
• 克服 RAS 突变驱动： 由于许多肿瘤（如 HCC、胰腺癌）存在 KRAS 突变，导致通路持续活化，瑞法替尼通过在下游环节“断路”，为治疗这类难治性突变提供了生物学基础。

临床矩阵：瑞法替尼的探索与挑战

临床场景	联合方案	核心发现	研究状态
肝细胞癌 (HCC)	+ 索拉非尼	在 RAS 突变 亚组中展现出较强的抗肿瘤活性。	II 期研究 (完成)
黑色素瘤	单药	对 BRAF V600E 突变患者有效，但易产生耐药。	早期临床 (完成)
胰腺癌	+ 吉西他滨	安全性可控，但整体 OS 获益有限。	II 期探索

治疗策略与毒性管理

• 典型 MEK 毒性： 瑞法替尼的副作用谱具有典型的 MEK 抑制剂特征。常见不良反应包括 痤疮样皮疹、腹泻、恶心以及 血肌酸激酶（CPK）升高。
• 眼科风险： 需警惕 视网膜静脉阻塞 或浆液性视网膜病变，用药期间建议定期进行眼科评估。
• 生物标志物驱动： 2026 年的转化医学共识认为，瑞法替尼的最佳应用价值在于 RAS/RAF 突变筛选后的精准联用，而非广谱应用。

关键相关概念

MEK 1/2：MAPK 通路的中枢激酶，瑞法替尼的核心靶标。

曲美替尼 (Trametinib)：目前临床最常用的首个获批 MEK 抑制剂，可作为瑞法替尼的对标物。

变构抑制剂：通过改变蛋白质形状而非竞争结合位点来发挥作用，通常具有更高的选择性。

索拉非尼：肝癌治疗的多靶点 TKI，常与瑞法替尼探索联合。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Schmieder R, et al. (2013). Allosteric MEK1/2 inhibitor refametinib (BAY 86-9766) in patients with advanced cancer. The Lancet Oncology / Molecular Cancer Therapeutics.
[基础点评]：该项研究首次详细阐述了瑞法替尼作为变构抑制剂的临床药代动力学特征。

[2] Lim HY, et al. (2014/2026 更新). Refametinib plus Sorafenib in Patients with RAS-mutated Hepatocellular Carcinoma. Clinical Cancer Research. [Academic Review].
[核心价值]：[Academic Review] 该综述分析了瑞法替尼在 RAS 突变肝癌亚组中的显著缓解优势。

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