比美替尼
比美替尼(Binimetinib)，商品名为美妥妥(Mektovi)**，研发代码为**ARRY-162，是一种强效、高选择性的口服MEK1/2抑制剂。作为MAPK通路的关键阻断剂，比美替尼通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MEK）的磷酸化，精准下调下游信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖与存活。临床上，比美替尼主要与 恩考非尼（Encorafenib）联合使用，用于治疗携带 BRAF V600 突变的不可切除或转移性 黑色素瘤。2026 年，其联合方案已拓展至 BRAF突变性结直肠癌 的二线及后线治疗，成为针对该通路双靶向抑制的重要基石。
分子机制：MAPK 通路的精准拦截
比美替尼的药理作用聚焦于肿瘤驱动通路中的关键节点，其核心机制包括：
- MEK 酶活性抑制： 比美替尼是一种变构抑制剂，它结合在 MEK1 和 MEK2 酶的非 ATP 竞争性位点。通过这种结合，它能有效阻断上游 BRAF 激酶对比美替尼的磷酸化激活。
- 双靶点协同效应： 在 BRAF V600 突变细胞中，单靶向 BRAF 抑制常因 MAPK 通路的反馈性激活而产生耐药。比美替尼通过拦截下游的 MEK 信号，与 BRAF 抑制剂联合产生双重封锁，显著诱导 G1期细胞周期阻滞。
- 抑制肿瘤血管生成： 除直接打击肿瘤细胞外，MEK 抑制还被证明能通过降低 VEGF 等促血管生成因子的水平，改善肿瘤微环境。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键生存与缓解指标 |
|---|---|---|
| COLUMBUS | BRAF V600 突变黑色素瘤 (Encorafenib + Binimetinib)。 | 中位 PFS 达 14.9 个月；相比维罗非尼显著降低了皮肤毒性风险。 |
| BEACON CRC | BRAF V600E 突变结直肠癌 (联合西妥昔单抗)。 | 显著延长了 总生存期 (OS)；开启了结直肠癌“无化疗靶向联合”新模式。 |
| NEMO | NRAS 突变黑色素瘤。 | 探索其在 NRAS 这一难治性靶点中的活性，显示出初步的 PFS 获益。 |
诊疗策略：靶向联合与特异性毒性管理
比美替尼的应用遵循“双靶向增效、安全性前置监测”的原则：
- 双靶联合金标准： 在 BRAF 突变黑色素瘤中，单药 MEK 抑制活性有限。临床标准是将比美替尼 45 mg BID 与恩考非尼 450 mg QD 联合，以最大程度抑制通路逃逸。
- 眼科安全性评价： 比美替尼可能引起 浆液性视网膜脱离。用药前及用药期间应定期进行裂隙灯检查，若出现视力模糊需立即减量或暂停。
- 肌肉毒性监测： 由于该药常引起 血清磷酸肌酸激酶 (CPK) 升高，临床需警惕横纹肌溶解风险。若 CPK 超过正常上限 5 倍以上，需根据指南调整剂量。
关键相关概念
- 恩考非尼 (Encorafenib)： 比美替尼的最佳 BRAF 抑制剂搭档，共同组成 Braftovi + Mektovi 方案。
- MEK 抑制剂： 包括曲美替尼、考比替尼及比美替尼，靶向 MAPK 通路中段。
- BRAF V600 突变： 黑色素瘤中最常见的驱动基因突变，对比美替尼方案高度敏感。
- 反馈性激活： 单靶向治疗失效的主要原因，比美替尼的存在正是为了阻断这一机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Dummer R, et al. (2018/Updated 2024). Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutant melanoma (COLUMBUS). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：COLUMBUS 研究证明了该组合在 PFS 方面的显著优势，并展示了相比其他组合更优的皮肤耐受性。
[2] Kopetz S, et al. (2019). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E–Mutant Colorectal Cancer. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：BEACON 研究是结直肠癌治疗史上的里程碑，确立了三药/两药联合方案作为 BRAF 突变患者的新标准。