APL-101

EP0031（又名 APL-101）是一种处于临床开发阶段的口服、强效、下一代高选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（**RET-TKI**）。该药物由 Ellipses Pharma 研发，并授权 Apollomics（**冠科美博**）进行全球开发。EP0031 旨在精准打击携带 RET 基因 重排或突变的恶性肿瘤，如 非小细胞肺癌（**NSCLC**）和 甲状腺癌。其核心设计优势在于不仅能够抑制原始的 RET 变异，还能有效应对由第一代选择性 RET 抑制剂引发的 溶剂前沿突变（如 G810 位点），并具备极佳的 血脑屏障 穿透性。

EP0031 (APL-101)

Next-Gen Selective RET-TKI · 点击展开详情

EP0031 Structural
Mechanism Icon

下一代激酶抑制剂

核心靶点	RET (野生型及突变型)
研发阶段	全球多中心 1/2 期临床
UniProt (Target)	P07949 (RET)
研发合作商	Apollomics / Ellipses
主要特点	克服溶剂前沿耐药
给药方式	口服 (Oral)

作用机制：旨在攻克获得性耐药

EP0031 采用了更为先进的分子构象设计，其药理活性专注于解决现有靶向疗法的局限性：

• 突破溶剂前沿阻碍： 第一代选择性 RET 抑制剂（如 塞普替尼）在面对 RET G810R/S/C 突变时，由于该位点位于激酶域的 **溶剂前沿**，氨基酸侧链的变化会产生空间位阻。EP0031 通过优化分子骨架，能够绕过或适配该构象改变，维持极强的结合能。
• 全谱系 RET 覆盖： 在临床前研究中，EP0031 展示了对多种 RET 融合伴侣（如 KIF5B、CCDC6）以及致病性点突变（如 M918T、V804L/M）的亚纳摩尔级抑制活性。
• 卓越的选择性： 类似于前代药物，EP0031 对 VEGFR2 具有高度的选择性窗口，旨在减少高血压和出血风险，提高长期用药的耐受性。
• 中枢神经系统（CNS）活性： 该分子经过修饰以降低 **P-gp** 泵出的概率，从而确保在脑部病灶中达到有效的治疗浓度，针对 RET 阳性肿瘤的高频 脑转移 展现出防护与治疗潜力。

临床矩阵：EP0031 关键试验与临床潜力

患者特征	核心驱动基因	预期临床地位	研究产出/目标
初治 RET+ NSCLC	RET 融合 (KIF5B 等)	一线精准治疗。	提供更深度的缓解及更长的 PFS。
一代 TKI 耐药患者	RET G810 突变	二线/后线标准。	解决目前的临床无药可用困境。
脑转移亚组	RET 异常	颅内病灶控制。	展现出优异的血脑屏障穿透率。

治疗策略：下一代精准管理范式

• 耐药后的序贯方案： 临床研究提倡在 塞普替尼 或 普拉替尼 进展后，通过 NGS 测序 精准识别是否存在溶剂前沿突变。若确认为 G810 突变，EP0031 将作为核心序贯方案被考虑。
• 多癌种覆盖潜力： 由于其对多种 RET 融合 伴侣的广谱活性，EP0031 的临床探索已扩展至包括胰腺癌、直肠癌等在内的“不限瘤种”靶向治疗。
• 安全性预后监测： 尽管具有高选择性，但在治疗过程中仍需监测肝功能及血液学指标。

关键相关概念

RET G810R：RET 抑制剂获得性耐药的“重灾区”位点，属于溶剂前沿。

塞普替尼（LOXO-292）：第一代高选择性 RET 抑制剂，EP0031 的主要研究对标物。

Apollomics（冠科美博）：负责 EP0031 全球开发及商业化的核心生物技术公司。

溶剂前沿（Solvent Front）：激酶域中一个关键的结构区域，突变后常导致抑制剂无法进入活性口袋。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] NCT04660253. A Study of EP0031 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring RET Alterations. ClinicalTrials.gov.
[基础评价]：该研究提供了 EP0031 在临床 1/2 期阶段针对 RET 驱动肿瘤的安全性及初步疗效证据。

[2] AACR Annual Meeting Abstract. Discovery and Characterization of EP0031, a Next-Generation Potent and Selective RET Inhibitor. [Academic Review].
[学术点评]：[Academic Review] 该综述详细讨论了 EP0031 在克服门控及溶剂前沿突变方面的分子结构创新及其临床价值。

           下一代 RET 抑制剂研发线 · 知识图谱导航