Iclusig

普纳替尼（Ponatinib，商品名 Iclusig）是全球首个获批上市的第三代强效多靶点 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其设计的核心目标是克服 慢性髓系白血病（CML）及 Ph+ ALL 患者中对前两代 TKI 产生高度耐药的 T315I 守门人突变。作为一种泛 BCR-ABL1 抑制剂，它不仅能阻断野生型激酶，还对几乎所有已知的抗药性突变体具有强效活性。此外，普纳替尼还可抑制 VEGFR、FGFR、PDGFR 和 SRC 家族，使其在抗血管生成和抑制多条致癌通路上展现出广泛的潜力。

Iclusig / 普纳替尼

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T315I Target Ligand

核心靶标: BCR-ABL1

通用名	Ponatinib (普纳替尼)
CAS 登记号	943319-70-8
分子式	$C_{29}H_{27}F_{3}N_{6}O$
分子量	532.56 Da
UniProt ID	P00519 (ABL1)
黑框警告	血管闭塞事件

分子机制：碳碳三键的几何突破

Iclusig 的独特之处在于其分子结构中含有一个核心的 乙炔基（炔基）连接桥。这一设计在 药物化学 史上具有里程碑意义：

• 规避空间位阻： T315I 突变 被称为“守门人突变”，由于较小的 苏氨酸 被体积庞大的 异亮氨酸 取代，第一、二代 TKI 会因空间排斥无法进入 ATP 结合口袋。普纳替尼的炔基结构极细，能够完美绕过异亮氨酸的侧链。
• 多激酶谱广覆盖： 普纳替尼对 FGFR 家族的强力抑制，使其在治疗伴有 FGFR1 重排 的骨髓增殖性肿瘤中亦有斩获。
• 深度抑制通路： 通过彻底阻断 BCR-ABL1 激酶活性，普纳替尼可下调 STAT5 和 CRKL 的磷酸化，诱导白血病原始细胞发生 凋亡。

临床矩阵：普纳替尼的关键研究数据

临床试验	目标人群 (Setting)	核心疗效数据 (Efficacy)	地位
PACE 研究	重度经治的 CML/Ph+ ALL	T315I 亚组 MCyR 达 70%。	确立 T315I 金标准。
OPTIC 研究	剂量优化 CML-CP	45mg 诱导后减至 15mg 的获益比最佳。	规范安全剂量模型。
PhALLCON	一线成人 Ph+ ALL	CMR 率显著优于 伊马替尼。	冲击一线治疗地位。

治疗策略：剂量滴定与风险管控

• 动态剂量调整： 鉴于其与剂量相关的 血管闭塞事件（AOEs），目前推荐起始剂量 45mg/天，在达到 BCR-ABL1 ≤1%（IS）后减量至 15mg 维持。
• 心血管风险评估： 在启用 Iclusig 前，必须评估患者的 高血压、高血脂及糖尿病史。给药期间需严格控制血压及监测 胰腺炎 风险。
• 耐药突变监测： 治疗过程中应定期进行 ABL 激酶区 突变检测，特别是对于未达到 CMR 的患者。

关键相关概念

T315I 突变：一种对传统 TKI 全面耐药的“终极”突变，普纳替尼是其克星。

血管闭塞事件 (AOEs)：包括中风、心肌梗死和下肢动脉闭塞，是普纳替尼临床管理中最需警惕的副作用。

CMR：完全分子学缓解，定义为 BCR-ABL1 转录本检测不到。

阿思尼布 (Asciminib)：全球首个 STAMP 抑制剂，常与普纳替尼在耐药管理中进行比较。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cortes JE, et al. (2013). A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项 PACE 试验是普纳替尼获批的奠基性研究，确立了其在 T315I 突变人群中的核心地位。

[2] Cortes JE, et al. (2018). Ponatinib efficacy and safety in chronic-phase CML: 5-year results of the phase 2 PACE trial. Blood.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，详细报告了普纳替尼的长期安全性及 AOEs 的管理规范。

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