人表皮生长因子受体 2
人表皮生长因子受体 2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，简称 HER2，又称 ERBB2 或 CD340）是 ERBB 受体家族（包含 EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4）中的重要成员。与其他家族成员不同，HER2 是一种“孤儿受体”，目前尚未发现其特异性配体，但它具有永久开放的细胞外结构域，使其成为家族中最倾向于发生 二聚化 的成员。在正常生理条件下，它调节细胞的增殖与分化；而在病理条件下，其基因扩增或过表达是驱动 乳腺癌、胃癌 等多种恶性肿瘤发生发展的核心 原癌基因。
分子机制：二聚化驱动的信号狂潮
HER2 的致癌活性源于其独特的结构特性和信号放大能力：
- 配体独立性二聚化： 与需要配体诱导才能二聚化的家族成员不同，HER2 始终处于一种类似“激活”的构象。当其浓度较高时（如基因扩增后），它会频繁地与家族其他成员（如 HER3）形成 异源二聚体。这种二聚体是已知信号活性最强的。
- 信号级联反应： 跨膜二聚化激活了胞内段的 酪氨酸激酶，启动两条核心通路：
- PI3K/AKT/mTOR 通路： 抑制细胞凋亡，促进能量代谢和蛋白质合成。
- RAS/MAPK/ERK 通路： 直接驱动细胞周期进入 S 期，诱导持续分裂。
- 细胞膜锚定： 过表达的 HER2 蛋白在细胞膜上呈簇状排列，极大增强了 受体内吞 的抑制，使得促生长信号得以长久维持。
临床图谱：HER2 异常的主要表现形式
| 变异类型 | 发生机制 (Mechanism) | 典型关联癌种 | 诊断技术 |
|---|---|---|---|
| 基因扩增 | ERBB2 基因多拷贝复制。 | 乳腺癌、胃癌 | FISH, NGS |
| 蛋白质过表达 | 细胞膜上 HER2 蛋白过量堆积。 | 大部分 HER2 阳性 肿瘤 | 免疫组化 IHC |
| 基因点突变 | 如 20 号外显子插入突变。 | 非小细胞肺癌 | NGS |
治疗策略：多维封锁 HER2 信号
- 胞外域封锁（单抗）： 曲妥珠单抗（结合 IV 区）抑制受体切割和下调信号；帕妥珠单抗（结合 II 区）防止二聚化。双靶联合（H+P）是目前的标准范式。
- “生物导弹”（ADC）： 德曲妥珠单抗（DS-8201）通过识别 HER2 进入胞内释放毒素，并具备 旁观者效应，彻底改写了 HER2 低表达 的治疗图谱。
- 胞内激酶抑制（TKI）： 吡罗替尼、图卡替尼 等小分子药物可穿透细胞膜及 血脑屏障，直接竞争 ATP 结合位点，对 脑转移 具有显著优势。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Moasser MM. (2007). The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 26(45):6469-87.
[学术点评]：该项经典文献详尽阐述了 HER2 基因扩增如何通过结构失调诱发恶性转化。
[2] Oh DY, Bang YJ. (2020). HER2-targeted therapies — a role for antibody–drug conjugates in solid tumours. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。深度剖析了 ADC 药物在跨癌种 HER2 靶向治疗中的核心作用及耐药机制。