ERBB 受体家族
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ERBB 受体家族（ERBB Receptor Family）是一组进化上高度保守的 受体酪氨酸激酶（RTK），由 EGFR（HER1）、HER2、HER3 和 HER4 四个成员组成。该家族通过配体诱导的 受体二聚化 启动胞内信号级联反应，是调节细胞生长、存活及分化的核心中枢。ERBB 家族 的功能异常（如基因扩增或激酶域突变）与包括 乳腺癌、肺癌 及 结直肠癌 在内的多种恶性肿瘤密切相关。作为精准医疗最成功的靶点群之一，针对该家族的治疗已形成由单抗、ADC 药物 及 TKI 构成的成熟体系。
分子机制：二聚化引发的磷酸化级联
ERBB 家族 的信号转导依赖于受体间的相互作用，其过程具有高度的结构特异性：
- 受体构象开关： 除了 HER2 处于永久开放构象外，其他成员（EGFR、HER3/4）在静息态下处于折叠闭合状态。配体结合后诱导结构重排，暴露 二聚化臂。
- 同源与异源二聚化： 两个受体分子结合形成二聚体。其中，HER2:HER3 异源二聚体被认为是信号强度最高、致癌能力最强的组合，因为 HER3 提供了多个 PI3K 招募位点。
- 反式自动磷酸化： 二聚体内部的 酪氨酸激酶 相互磷酸化胞内段的残基，从而招募下游接头蛋白（如 Grb2、SOS），启动 RAS/MAPK（促进增殖）和 PI3K/AKT（抑制凋亡）通路。
临床矩阵：ERBB 家族成员特征对比
| 成员名称 | 典型配体 | 临床关联 | 代表性药物 |
|---|---|---|---|
| EGFR (HER1) | EGF, TGF-α | 非小细胞肺癌突变 | 吉非替尼, 奥希替尼 |
| HER2 (ERBB2) | (孤儿受体，无配体) | 乳腺癌基因扩增 | 曲妥珠单抗, DS-8201 |
| HER3 (ERBB3) | 调蛋白 (NRG) | 介导靶向治疗耐药 | Patritumab Deruxtecan |
| HER4 (ERBB4) | NRG, Betacellulin | 黑色素瘤、心脏发育 | 泛 HER 抑制剂 |
治疗策略：垂直与横向阻断
- 垂直打击（TKI）： 应用小分子抑制剂占据激酶域的 ATP 结合口袋。从第一代可逆性 TKI 到第三代（如 奥希替尼）不可逆结合，显著克服了 T790M 等耐药突变。
- 横向阻断（双单抗）： 采用不同表位的单抗（如 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗）同时封锁受体二聚化，切断代偿通路。
- 新型 ADC 渗透： 德曲妥珠单抗（T-DXd）利用家族成员的高表达进行精准内吞并释放毒素，在 HER2 低表达 人群中获得巨大突破。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hynes NE, Lane HA. (2005). ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。系统性地阐述了家族各成员在信号网格中的协同作用及临床干预逻辑。
[2] Yarden Y, Pines G. (2012). The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：详述了基于系统生物学视角下 ERBB 家族的治疗策略演进。