FGFR2 融合
FGFR2 融合（FGFR2 Fusion）是一种关键的 基因组结构变异，指 成纤维细胞生长因子受体 2（FGFR2）基因与另一个伙伴基因（如 BICC1、PPHLN1 等）发生断裂并重新连接。这种融合通常保留了 FGFR2 的 酪氨酸激酶 结构域，而伙伴基因提供的 二聚化 结构域导致激酶发生持续性、配体非依赖性的激活。FGFR2 融合 是 肝内胆管癌（iCCA）最具代表性的 驱动基因 变异（发生率约 10%-15%），也是目前 胆道系统肿瘤 精准治疗中最重要的 生物标志物。
分子致病机制：结构重排导致的激酶亢进
FGFR2 融合 的致癌潜力源于其打破了正常 受体酪氨酸激酶（RTK）的稳态调控：
- 结构重组： 典型的融合形式包括 FGFR2 的 1-17 或 1-19 号 外显子（包含胞外域、跨膜域和激酶域）与伙伴基因的 C 端融合。伙伴基因常含有 卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域。
- 组成型活化： 伙伴基因提供的 二聚化 动力驱使融合蛋白在胞质或胞膜上发生自动磷酸化。这种过程不再依赖 成纤维细胞生长因子（FGF）配体的结合。
- 通路级联响应： 激活后的 FGFR2 融合 蛋白持续触发 RAS-MAPK（促进增殖）、PI3K-AKT（抗凋亡）和 PLCγ-PKC 等下游级联反应，驱动胆管上皮细胞发生 恶性转化。
临床矩阵：FGFR2 融合在胆管癌中的分布与疗效指标
| 解剖学亚型 | FGFR2 融合 频率 | 靶向药物客观缓解率 (ORR) | 临床重要性 |
|---|---|---|---|
| 肝内胆管癌 (iCCA) | 10% - 16% | 约 35% - 42% (经治后) | 核心驱动/必检指标 |
| 肝门部胆管癌 (pCCA) | 极罕见 (< 1%) | 数据有限 | 鉴别诊断参考 |
| 远端胆管癌 (dCCA) | 极罕见 (< 1%) | 数据有限 | 鉴别诊断参考 |
治疗策略：基于融合状态的精准路径
- 伴随诊断： 根据 NCCN 指南，所有晚期 iCCA 患者均应进行 二代测序（NGS）或 荧光原位杂交（FISH）。NGS 被推荐用于识别具有高度多样性的伙伴基因。
- 二线标准治疗： 对于 FGFR2 融合 阳性且一线化疗进展的患者，佩米替尼（Pemigatinib）或 福替巴替尼（Futibatinib）是目前公认的标准二线疗法。
- 耐药机制应对： 第一代抑制剂失效常归因于 激酶域点突变（如 N549K、V564F 守门人突变）。二代共价抑制剂或新型 FGFR2 降解剂 正在临床研究中探索解决这一挑战。
- 前线治疗探索： 目前多项 III 期研究正在验证 FGFR2 抑制剂 对比标准 吉西他滨/顺铂方案在一线治疗中的地位。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions. The Lancet Oncology.
[学术点评]：FIGHT-202 研究里程碑式地证明了 FGFR2 融合 阳性患者对靶向治疗的临床获益。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究确立了共价结合 FGFR2 抑制剂 在后线治疗中的优越 ORR 及耐药克服潜力。