奥穆替尼
奥穆替尼（Olmutinib，商品名 Olita，研发代码 HM61713）是一种口服、高选择性的第三代不可逆 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物旨在解决第一、二代 EGFR-TKI 治疗后因 T790M 看门人突变（Gatekeeper Mutation）导致的 获得性耐药。作为全球范围内较早进入临床应用的 第三代 TKI 之一，奥穆替尼 展现了对突变型 EGFR 的强效抑制。然而，由于临床中观察到严重的 皮肤毒性（如 中毒性表皮坏死松解症），其全球开发计划遭遇重大调整，目前主要在韩国等特定市场应用。
分子机制：针对 Cys797 的共价修饰
奥穆替尼 的药理设计遵循了 第三代 TKI 的经典范式，旨在通过不可逆结合克服耐药：
- 不可逆共价结合： 该药物分子携带 丙烯酰胺 亲电基团，能特异性地与 EGFR 激酶结构域中的 797 位 半胱氨酸（Cys797）残基形成 共价键。这种结合模式即使在 T790M 突变增强 ATP 亲和力的情况下，仍能有效封锁信号。
- 突变体选择性： 奥穆替尼 对 EGFR 敏感突变（如 19del、L858R）和 T790M 具有亚纳米级别的抑制浓度（IC50），而对 野生型 EGFR 的抑制作用较弱。
- 通路阻断： 通过抑制 EGFR 的 自磷酸化，下调 RAS/MAPK、PI3K/AKT 信号级联，从而诱导肿瘤细胞 凋亡。
临床图谱：早期疗效与安全性转折
| 临床研究分期 | 目标人群 | 核心疗效数据 | 主要安全性事件 |
|---|---|---|---|
| Phase I/II 研究 | T790M 阳性晚期 NSCLC。 | 客观缓解率 (ORR) 约为 54% - 60%。 | 出现 2 例 TEN 及 1 例 SJS。 |
| 韩国获批应用 | 二线及后线治疗方案。 | 证实其在特定人群中的长期获益潜力。 | 严格监测严重的皮肤和全身毒性。 |
治疗策略：审慎的患者选择与毒性预警
- 耐药基因型确认： 尽管全球范围内 奥希替尼 是首选，但在特定区域应用 奥穆替尼 前，必须通过 二代测序 (NGS) 确认 T790M 阳性状态。
- 严重的皮肤不良反应监测： 治疗过程中需高度警惕 史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 和 中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。若出现剥脱性 皮疹，应立即停药并接受大剂量 糖皮质激素 治疗。
- 药物警戒机制： 该药物在应用中强调极高的 药物警戒 (Pharmacovigilance) 频率，这也是其未能像其他三代药一样广泛普及的主要原因。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kim DW, et al. (2016). HM61713, an EGFR mutant-specific tyrosine kinase inhibitor, in patients with non-small cell lung cancer: a phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2016;17(12):1722-1731.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级别的研究确立了 奥穆替尼 在治疗 T790M 耐药肺癌中的早期优势，但也首次正式报告了皮肤毒性隐患。
[2] Park K, et al. (2016). Efficacy and Safety of Olmutinib (BI 1482694) in T790M-Positive NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：汇集了早期全球试验数据，详细对比了 奥穆替尼 与同类 第三代 TKI 的药理学差异。