Tasigna

达希纳（商品名：Tasigna，通用名：尼洛替尼 / Nilotinib）是一种强效、高选择性的第二代 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 伊马替尼 的结构优化衍生物，它对 BCR-ABL1 融合蛋白的结合亲和力及抑制效力显著增强。达希纳主要用于治疗 费城染色体 阳性（Ph+）的 慢性髓系白血病（CML）慢性期或加速期成人患者。该药物在诱导快速且深度的 分子学反应 方面具有显著优势，是目前临床实现 无治疗缓解（TFR）目标的核心药物之一。

达希纳 / Tasigna

Drug: 2nd Gen BCR-ABL TKI · 点击展开详情

Nilotinib 化学结构图

靶向 ABL 激酶结构域

靶点 HGNC	ABL1
靶点 Entrez	25
靶点 UniProt	P00519
分子量	529.5
给药途径	口服 (BID)
原研厂商	诺华 (Novartis)

分子机制：ATP 位点的非活跃态抑制

达希纳的抗肿瘤活性基于对 BCR-ABL1 癌蛋白激酶活性的精准阻断：

• 构象特异性结合：尼洛替尼特异性结合 BCR-ABL1 激酶结构域的 非活跃构象。通过优化疏水基团，其与 ATP 结合口袋的贴合度远高于第一代 TKI，从而产生更强的抑制作用。
• 信号瀑布阻断：通过竞争性抑制 ATP 结合，阻止了下游底物蛋白的磷酸化，有效关闭了驱动 CML 细胞异常增殖和抗凋亡的 STAT5、PI3K/AKT 等信号通路。
• 克服耐药突变：达希纳能有效应对绝大多数伊马替尼耐药相关的激酶区突变。然而，对于著名的“守门员”突变 T315I，该药不具备活性。

临床评价：分层治疗与获益矩阵

临床应用阶段	推荐剂量方案	临床核心获益
一线初治 CML	300 mg 每日两次 (BID)	诱导更早、更深的 主要分子学反应 (MMR)，降低向加速期转化的风险。
二线挽救治疗	400 mg 每日两次 (BID)	针对伊马替尼耐药或不耐受患者，重新建立细胞遗传学缓解。
深度缓解巩固	长期维持治疗	获得持续的 MR4.5 (BCR-ABL1 ≤ 0.0032%)，为尝试 TFR 创造条件。

治疗策略：药学管理与安全预警

• 严格空腹给药：食物会显著增加达希纳的生物利用度，可能诱发严重毒性。必须在 服药前 2 小时 及 服药后 1 小时 内停止进食。
• 心脏毒性监控：达希纳可能导致 QT 间期延长。治疗前及期间应定期监测心电图，电解质紊乱（低钾、低镁）需提前纠正。
• 血管闭塞性事件：长期使用需警惕外周动脉疾病、缺血性心脏病等风险。对于有心血管危险因素的患者，需进行多学科综合评估。
• 分子学监测：每 3 个月通过 RQ-PCR 检测 BCR-ABL1 转录本水平，根据 IS 国际标准 及时调整治疗策略。

关键相关概念

BCR-ABL1：由 t(9;22) 易位产生的融合基因，是 CML 的始动分子因素。

深度分子学反应 (DMR)：指转录本水平降至 0.01% 或更低，是临床治愈探索的基石。

无治疗缓解 (TFR)：指患者在停药后仍能维持深度分子学反应，无需终身服药。

达沙替尼：另一款常用的第二代 TKI，临床上常与达希纳根据副作用谱系进行差异化选择。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Saglio G, et al. (2010). Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. NEJM. 362:2251-2259. (ENESTnd 奠基性研究)

[2] Hochhaus A, et al. (2017). Long-term outcomes of nilotinib versus imatinib: ENESTnd 5-year and 10-year follow-up analyses. Leukemia.

[3] NCCN Guidelines. (2025). Chronic Myeloid Leukemia: Management of Ph+ CML. NCCN Clinical Practice Guidelines.

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