凯泽提
凯泽提（Krazati，通用名：阿达格拉西布/Adagrasib）是一款针对KRASG12C突变蛋白的高选择性不可逆共价抑制剂。作为继索托拉西布之后全球第二款获批的KRAS抑制剂，凯泽提通过独特的结构优化实现了卓越的药代动力学特性，特别是其优异的中枢神经系统（CNS）渗透能力。在2026年的肿瘤临床实践中，它已成为经治携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）患者的核心靶向方案。
药理机制：深度锁定与中枢渗透
凯泽提的设计初衷是为了克服第一代抑制剂在生物利用度和脑转移控制上的不足。
- 共价结合策略：药物分子的四氢吡啶骨架引导其精准进入KRAS蛋白的SwitchII口袋，并与12位半胱氨酸形成不可逆的共价键。
- 非活性状态捕获：通过将蛋白锁定在GDP结合状态，阻止其与下游效应因子（如RAF）结合，从而切断MAPK通路信号。
- 优越的CNS活性：凯泽提展现出极佳的血脑屏障穿透率，其在脑脊液中的有效药物浓度足以抑制颅内转移病灶。
- 长半衰期：其药代动力学参数支持每日两次给药，确保了在整个治疗周期内对KRAS活性的持续压制。
临床图谱：KRYSTAL系列研究矩阵
| 研究领域 | 临床证据 | 临床获益 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | KRYSTAL-1队列研究：单药治疗。 | 客观缓解率(ORR)达43%，中位OS约12.6个月。 |
| 结直肠癌 | 联合西妥昔单抗治疗。 | 相比单药，显著提升无进展生存期(PFS)。 |
| 脑转移控制 | 针对基线伴有脑转移的患者亚组。 | 颅内缓解率达33.3%，有效缓解中枢症状。 |
治疗策略：全病程安全性管理
- 心脏毒性监测：凯泽提具有潜在的QT间期延长风险。治疗期间应常规监测心电图，尤其是在合并使用其他影响QT间期的药物时。
- 肝功能评估：部分患者会出现转氨酶（ALT/AST）升高。建议在治疗开始后的前三个月内每两周进行一次血生化检测。
- 胃肠道支持治疗：腹泻、呕吐是常见的不良事件。临床上建议通过调整服药时间或联合预防性止吐药物来提高患者的依从性。
- 获得性耐药应对：2026年专家共识推荐，在疾病进展后通过液体活检（ctDNA）识别旁路突变（如MET扩增或二次突变）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Jänne PA, et al. (2022). Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS G12C Mutation. NEJM. 2022;387(13):1208-1220.
[学术点评]：该研究奠定了凯泽提作为二线标准治疗的基石地位，特别是对其长效药代特征的验证。
[2] Yaeger R, et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer. NEJM. 2023;388(1):35-44.
[学术点评]：明确了EGFR反馈抑制在结直肠癌治疗中的必要性，推动了联合疗法的获批。
[3] BMS Global Review (2025/2026). Real-world outcomes of Adagrasib in patients with CNS involvement. Academic Review. 2025/2026.
[学术点评]：最新的临床汇总研究进一步确认了其在解决脑转移患者未尽需求方面的临床价值。