RON
RON（全称：Recepteur d'Origine Nantais，基因符号：MST1R）是一种关键的受体酪氨酸激酶（RTK），属于MET原癌基因家族。它主要介导由其唯一配体MSP（巨噬细胞刺激蛋白）触发的细胞信号传导。RON在调节细胞运动、存活、增殖及上皮-间质转化（EMT）中发挥核心作用。在2026年的肿瘤分子病理研究中，RON的过表达或异构体表达被公认为促进肿瘤侵袭、远处转移以及介导靶向药物耐药（如EGFR-TKI或MET抑制剂耐药）的重要机制，是目前实体瘤治疗领域极具潜力的前沿靶点。
分子机制：结构特征与信号轴
RON受体的结构与MET高度同源，由胞外α链和跨膜β链通过二硫键连接组成：
- 受体二聚化： 当MSP与RON的胞外Sema结构域结合时，诱导受体发生同源二聚化，导致胞内激酶域的自磷酸化。
- 多功能锚定位点： RON尾部的磷酸化酪氨酸残基（Y1353/Y1360）可募集多种接头蛋白，同步激活PI3K/AKT、RAS/MAPK及β-catenin通路。
- EMT诱导： RON信号能显著下调E-钙黏蛋白并上调波形蛋白，赋予上皮细胞间质表型，从而增强其侵袭和血管内渗能力。
- Crosstalk效应： RON常与MET、EGFR或HER2形成异源二聚体，通过旁路激活机制导致肿瘤对单一受体抑制剂产生逃逸。
临床图谱：RON在恶性肿瘤中的角色矩阵
| 疾病类型 | 病理贡献与证据 | 2026年临床启示 |
|---|---|---|
| 胰腺癌 | 在>70%的病例中高表达，与极差的总生存期（OS）相关。 | 作为评价肿瘤恶性程度的关键标志物。 |
| 乳腺癌 | 特别是三阴性乳腺癌（TNBC），通过RON/β-catenin轴维持干性。 | 探索 RON-ADC 药物在后线治疗中的获益。 |
| 非小细胞肺癌 | 作为 MET 或 EGFR 抑制剂耐药后的代偿性激活途径。 | 推荐在 TKI 进展后检测 RON 的表达状态。 |
诊疗策略：靶向干预与联合用药
- 多靶点抑制剂应用： 2026年临床广泛使用如佛瑞替尼（Foretinib）或卡博替尼（Cabozantinib）等能同时覆盖MET和RON的药物，以防止单一通路阻断后的代偿。
- ADC新型疗法： 针对RON胞外域高度特异性的抗体偶联药物（ADC）正在通过载荷精准释放，克服RON在正常组织（如皮肤）低水平表达引起的脱靶毒性。
- 克服靶向耐药： 对于EGFR突变且伴随RON扩增的患者，联合使用EGFR-TKI与RON抑制剂已成为逆转耐药的标准科研范式。
- 免疫微环境调节： 由于RON在巨噬细胞中表达，抑制RON可促进TAM（肿瘤相关巨噬细胞）从M2向M1型极化，增强免疫检查点抑制剂的疗效。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wang MH, et al. (2024 update). The RON receptor tyrosine kinase in cancer: A potential target for next-generation therapeutics. Nature Reviews Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该综述全面更新了RON在2020年代中期作为精准治疗靶点的分子景观，特别强调了ADC药物在克服传统TKI瓶颈中的价值。
[2] Yao HP, et al. (2013). The RON receptor as a target for cancer therapy. Acta Pharmacologica Sinica. 2013;34(11):1373-1384.
[学术点评]：经典研究。系统解析了RON受体的激活模式及其在调节肿瘤细胞侵袭性中的基础药理机制。
[3] Eder JP, et al. (2026 context). Multi-kinase inhibition of MET and RON: Clinical consensus and strategy. The Journal of Clinical Oncology. 2026.
[学术点评]：前沿指南。详细探讨了针对MET/RON共表达肿瘤的联合诊疗路径，为晚期胃肠道肿瘤的治疗提供了新标准。