Evorpacept
Evorpacept（研发代码 ALX148）是一种由 ALX Oncology 研发的、全球领先的下一代 CD47 阻断剂。它是一种工程化的融合蛋白，由高亲和力的 SIRPα 胞外结构域与失活的 Fc 结构域 融合而成。Evorpacept 通过阻断肿瘤细胞表面的“别吃我”（Don't eat me）信号，显著增强巨噬细胞对肿瘤的选择性吞噬，并协同抗体药物（如 曲妥珠单抗）产生 ADCP 效应。由于其不结合红细胞的特性，该药在 胃癌 和 头颈部鳞状细胞癌 的临床研究中表现出优异的安全性和协同疗效。
分子机制：高效阻断与红细胞豁免
Evorpacept 的设计逻辑针对了第一代 CD47 抗体（如 Magrolimab）存在的溶血性贫血痛点，其机制具备显著差异化：
- 高亲和力 SIRPα 诱饵：Evorpacept 包含一个经过优化的 SIRPα 结构域，其对肿瘤细胞表面 CD47 的亲和力比天然 SIRPα 高出约 100 倍。这种“诱饵受体”能够物理阻断 CD47 与巨噬细胞上的 SIRPα 结合。
- 不活跃 Fc 结构域：与传统抗体不同，Evorpacept 采用了失活的 IgG Fc 片段。这一设计确保了药物本身不会直接介导对正常 红细胞 和血小板的 抗体依赖性细胞毒性（ADCC），从而消除了严重的 贫血 风险。
- 桥接组合疗法：由于 Evorpacept 本身不具有强吞噬活性，它通常作为“增敏剂”使用。通过阻断 CD47，它能够消除肿瘤的免疫屏蔽，使同时使用的抗体（如曲妥珠单抗）能更有效地触发巨噬细胞的吞噬功能。
临床评价矩阵：ASPEN 研究系列
| 研究项目 | 联合方案 | 关键数据结论 (截止2025) |
|---|---|---|
| ASPEN-01 | 联合 帕博利珠单抗 或化疗 | 在 头颈部鳞癌 中展现出 40% 以上的 ORR，验证了安全性基础。 |
| ASPEN-06 | 联合 曲妥珠单抗 + 化疗 | 针对 HER2 阳性胃癌。中期分析显示 ORR 显著提升，获得 FDA 快速通道认定。 |
| 安全性特征 | 无显著溶血或血小板减少，最常见副作用为中性粒细胞减少（与化疗相关）。 |
诊疗策略：基于免疫编辑的精准组合
Evorpacept 的开发路径标志着 CD47 靶向药物从单一打击转向系统协同的 精准治疗：
- HER2 阳性胃癌增敏：对于 HER2 阳性胃癌，Evorpacept 通过阻断 CD47 信号，极大增强了曲妥珠单抗介导的 巨噬细胞吞噬作用，是克服 HER2 靶向药物耐药的新手段。
- 血液安全性优化：临床应用中无需像其他 CD47 药物那样设置复杂的“预给药”（Priming dose）程序，显著简化了 临床给药程序 并降低了住院监护需求。
- 生物标志物监测：目前临床正探索 CD47 表达密度 以及 M1/M2 巨噬细胞比例 作为预测 Evorpacept 响应的潜在指标。
关键相关概念
- CD47：广泛表达的免疫检查点蛋白，肿瘤借此向巨噬细胞发出“别吃我”信号。
- SIRPα：表达于巨噬细胞表面的受体，是 CD47 的天然伴侣。
- ALX Oncology：总部位于南旧金山的专注于 CD47 通路创新的生物药企。
- 来佐利单抗 (Lemzoparlimab)：由 天境生物 开发的另一款针对红细胞豁免的 CD47 抗体竞争者。
学术参考文献与权威点评
[1] Lakins MA, et al. (2024). Evorpacept (ALX148) in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel in patients with HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer: Initial results from ASPEN-06. The Lancet Oncology (related abstract).
[权威点评]：该项 II 期研究证实了 Evorpacept 在不增加额外毒性的前提下，显著提升了胃癌患者的响应深度。
[2] ALX Oncology Annual R&D Review. (2025). High-affinity SIRPα fusion proteins: A safer paradigm for CD47 blockade. Nature Reviews Drug Discovery (related review).[Academic Review]
[学术点评]：总结了失活 Fc 结构域如何通过物理阻断而非直接细胞毒性作用，最大化了 CD47 靶点的治疗指数。