Quemliclustat
Quemliclustat（研发代码 AB680）是一种由 Arcus Biosciences 开发的、具有全球 同类首创（First-in-class）潜力的口服小分子 CD73（外核苷酸酶）抑制剂。该药物通过特异性阻断 CD73 的酶活性，防止 单磷酸腺苷（AMP）转化为具有强效免疫抑制作用的 腺苷（Adenosine）。Quemliclustat 旨在重塑肿瘤微环境（TME），通过消除腺苷屏障来增强 T细胞 和 NK细胞 的抗肿瘤应答。目前，该药正处于针对 转移性胰腺癌（PDAC）等难治性实体瘤的临床研究中，且通常与 PD-1 抑制剂（如 Zimberelimab）及化疗联合应用。
分子机制：精准拆除“腺苷护城河”
Quemliclustat 的核心药理作用在于干预肿瘤逃避免疫监视的关键代谢路径：
- 阻断腺苷合成：在 肿瘤微环境（TME）中，由于缺氧及细胞损伤，大量 ATP 释放至胞外并被 CD39 和 CD73 逐步降解。CD73 作为该路径的限速酶，负责将 AMP 转化为 腺苷。Quemliclustat 通过竞争性抑制 CD73 的活性位点，极大地降低了胞外腺苷的浓度。
- 解除效应细胞抑制：腺苷通过结合免疫细胞表面的 A2A/A2B 受体，向 T 细胞和 NK 细胞发送抑制信号。Quemliclustat 消除这种信号后，能够重新激活细胞毒性效应。
- 协同免疫疗法：Quemliclustat 的口服优势使其能够维持平稳的 靶点占位率。与 PD-1/PD-L1 阻断剂联合时，可实现代谢检查点与免疫检查点的双重打击，特别是针对 免疫冷肿瘤（如胰腺癌）展现出独特的临床价值。
临床评价：ARC-8 研究数据分析
| 评价维度 | 联合 Zimberelimab + Gem/Abraxane (n=~90) | 临床获益深度 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | ~35-40% | 在初治晚期胰腺癌中优于历史标准 化疗 数据。 |
| 中位 PFS | 尚未成熟，但呈延长趋势 | 显示了潜在的长效生存获益。 |
| 安全性评价 | 主要为化疗相关血液学毒性，Quemliclustat 未增加显著的 免疫相关不良事件 (irAE)。 |
诊疗策略：针对难治性肿瘤的联合进路
Quemliclustat 的临床应用代表了现代肿瘤免疫学从“靶向受体”向“调节代谢环境”的进化：
- 伴随诊断与筛选：目前研究正在探索 CD73 表达水平 或肿瘤内 腺苷水平 是否可作为 Quemliclustat 获益的 生物标志物，以实现更精准的患者分层。
- 联合用药标准化：推荐在晚期胰腺癌的一线治疗中，将 Quemliclustat 整合进 Zimberelimab 联合化疗的方案中，旨在通过诱导 免疫原性细胞死亡 与代谢阻断形成协同。
- 耐药挽救探索：对于 PD-1 难治性 实体瘤，通过 Quemliclustat 阻断腺苷逃逸路径，有望逆转免疫衰竭，使肿瘤重新恢复对检查点抑制剂的敏感。
关键相关概念
- CD73：关键的外核苷酸酶，负责产生强效免疫抑制剂腺苷。
- 腺苷受体抑制：与 CD73 抑制互补的路径，如 Etrumaadenant（A2a/A2b 双抗）。
- Zimberelimab：Arcus 公司开发的核心抗 PD-1 单抗，Quemliclustat 的常规联用对象。
- 吉利德：Quemliclustat 的战略合作方，负责推进该药的全球商业化潜能。
学术参考文献与权威点评
[1] Wainberg ZA, et al. (2024). ARC-8: A Phase Ib/II study of quemliclustat plus zimberelimab and chemotherapy in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究确立了 CD73 抑制剂联合化疗在改善胰腺癌生存获益方面的强劲信号，是代谢免疫疗法的标杆性成果。
[2] Arcus Biosciences Pipeline Review. (2025). Small molecule CD73 inhibition: Strategic advantages over antibody approaches in TME penetration. Nature Reviews Drug Discovery (related insight).[Academic Review]
[学术点评]：总结了口服小分子 Quemliclustat 在肿瘤间质深度渗透及维持 CD73 酶活性完全抑制方面的药理优势。