Birabresib
Birabresib（通用名为 比拉布雷塞，研发代码 OTX015 或 MK-8628**），是一种口服、强效且具有选择性的 BET抑制剂。作为该领域的先驱分子，它通过靶向结合 BET蛋白（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化信号，从而下调 MYC 等关键癌基因的转录。Birabresib 最初由 OncoEthix 研发，后被 默沙东 收购，在针对 急性髓系白血病（AML）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及 NUT中线癌 的早期临床研究中证明了表观遗传干预的可行性。
分子机制：阻断“阅读器”蛋白的致癌转录
Birabresib 的核心药理机制基于对表观遗传信号的干预：
- 溴结构域竞争：该分子模拟 乙酰化赖氨酸 结构，通过高亲和力竞争性占据 BET蛋白 的 BD1 和 BD2 溴结构域口袋。
- 干扰转录延伸：当 BET 蛋白（如 BRD4）无法识别组蛋白上的乙酰化标记时，其募集 P-TEFb 复合体和 RNA聚合酶II 的能力被削弱。
- MYC 轴心抑制：Birabresib 能够快速且特异性地关闭 MYC、BCL2 及 CDK6 等下游原癌基因的转录，这在高度依赖 MYC 驱动的血液肿瘤中尤为显著。
- 诱导分化与凋亡：在 急性髓系白血病 模型中，该药能诱导未成熟的母细胞发生髓系分化并触发 细胞凋亡。
核心临床评估矩阵 (早中期研究)
| 适应症研究 | 临床表现 (Phase 1) | 临床评价 |
|---|---|---|
| AML / MDS | 部分患者实现骨髓母细胞比例显著下降。 | 首次在临床证明 BET抑制剂 对血液瘤的单药活性。 |
| DLBCL | 观察到持久的客观缓解案例。 | 对 MYC 过表达亚型表现出更好的敏感性趋势。 |
| NUT中线癌 | 快速实现临床获益，但缓解期较短。 | 针对该罕见致死性疾病展示了特定的生物学打击力。 |
| 主要限制毒性 | 严重的 血小板减少、胃肠道副反应及全身疲劳。 |
诊疗策略：早期开发的经验与挑战
Birabresib 的研发历程为后来的 BET抑制剂 提供了宝贵的“去风险化”参考：
- 治疗窗口 优化：早期研究显示其 骨髓抑制 具有明显的剂量依赖性，这导致维持剂量难以达到理想的稳态转录抑制，促使后续药物（如 Pelabresib）转向间歇给药策略。
- 生物标志物筛选：临床观察到携带 MYC 和 BCL2 重排的淋巴瘤患者更易获益，确立了“致癌驱动依赖”的筛选逻辑。
- 联合增效路径：虽然 Birabresib 单药活性受限，但其与 维奈克拉 或 JAK抑制剂 的协同潜力为 2026 年的主流联合方案奠定了理论基础。
关键相关概念
- BRD4：调节超级增强子的核心蛋白，Birabresib 的主攻靶点。
- MYC：被视为“不可成药”的致癌核心，通过 BET 抑制实现间接打击。
- Pelabresib：在 Birabresib 之后，目前临床进展最成功的 BETi 代表药物。
- NUT中线癌：由 BRD4-NUT 融合基因驱动的极高侵袭性肿瘤。
学术参考文献与权威点评
[1] Berthon C, et al. (2015). OTX015 (MK-8628), a novel BET抑制剂, for patients with AML: a dose-escalation, phase 1 study. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该研究在全球范围内首次展示了 BET 抑制剂在人类白血病治疗中的药理活性。
[2] Stathis A, et al. (2016). Clinical Activity of OTX015 in Patients with 淋巴瘤 and 多发性骨髓瘤. Cancer Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 Birabresib 在侵袭性淋巴瘤中的初步疗效及对 MYC 表达的影响。