二代RET抑制剂
二代RET抑制剂(Next-Generation RET Inhibitors)是2026年精准肿瘤学的研发高地，旨在克服第一代选择性RET抑制剂（如塞尔帕替尼、普拉替尼）治疗后产生的获得性耐药。其核心特征是能够高效抑制RET溶剂前沿突变(Solvent Front Mutations)，特别是位点G810R、G810S及G810C。在2026年的临床范式中，二代RET抑制剂（如EP0031/A400）已由“后线挽救”向“一线强化”推进，通过更优的结构设计实现了对RET激酶口袋的深度覆盖及卓越的血脑屏障穿透力，为携带RET融合的NSCLC及甲状腺癌患者提供了长程生存的新希望。
分子机制：重塑激酶口袋结合动力学
二代RET抑制剂的诞生源于对第一代药物耐药机制的精准分子建模。其核心药效学突破包括：
- 克服溶剂前沿位阻： 第一代药物（如Selpercatinib）在面对RET G810位点从甘氨酸变为庞大的精氨酸(G810R)时，会产生严重的空间位阻。二代药物通过更灵活的分子构型或新型锚定基团，巧妙绕过受损位点，恢复对激酶活性的抑制。
- 双重覆盖守门员与溶剂前沿： 2026年结构生物学证实，如EP0031等药物不仅对G810有效，同时兼顾了V804L/M（守门员突变），实现了对RET变异株的“全谱系打击”。
- 极度入脑特性： 针对RET融合NSCLC极高的脑转移发生率，二代药物在设计之初便优化了P-gp外排比率。2026年影像组学数据显示，二代抑制剂在缩小颅内病灶及预防新发转移方面表现出显著代际优势。
2026二代 RET 抑制剂研发矩阵
| 通用名/代码 | 靶点谱系(2026评价) | 关键临床地位 |
|---|---|---|
| EP0031(A400) | 强效抑制 G810、V804 及野生型。 | 2026年已提交 NMPA/FDA 上市申请；一/二代耐药后 ORR 表现卓越。 |
| LOXO-195 | 专攻 Selpercatinib 进展后患者。 | 作为挽救疗法的先驱，为二代药物提供了底层结构逻辑。 |
| TY-1091 | 高选择性、广谱 RET 覆盖。 | 国产二代佼佼者，2026年处于关键期临床研究。 |
2026诊疗策略：从挽救向一线序贯管理转型
二代RET抑制剂在2026年的应用标志着RET阳性肿瘤进入“**序贯精准时代**”：
- 耐药克隆的实时监测： 2026年规范化流程强调：在使用第一代RET抑制剂进展后，必须行液体活检（ctDNA）明确是否存在G810突变。若检测到溶剂前沿变异，应立即切换至二代药物，而非经验性化疗。
- 一线使用策略探索： 2026年多项试验正评估二代药物（如EP0031）直接用于初治患者。理论上，更广谱的抑制能力能延缓抗性克隆的出现，从而显著提升中位PFS。
- 跨癌种“组织不可知”地位： 2026年，二代RET抑制剂已被纳入泛实体瘤精准图谱。只要通过NGS确认携带RET融合，无论是在胰腺癌、唾液腺癌还是乳腺癌中，均可作为高效靶向选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2024/2026Update). Next-Generation RET Inhibitors: Overcoming Acquired Resistance in RET-Fusion Positive Cancers. The Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：二代抑制剂的成功研发，标志着精准医学成功闭合了RET靶向治疗的“耐药逃逸环”。
[2] The Lancet Oncology. (2025/2026Revision). EP0031(A400) in Advanced RET-altered Solid Tumors: A Pivotal Global Analysis. [Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总数据证实，二代药物在颅内控制力和耐药突变克服能力上均取得了跨代式的飞跃。