Poziotinib
波奇替尼(Poziotinib)**，研发代码为**HM781-36B，是由韩美制药(Hanmi)研发并由Spectrum（现属于Assertio）开发的一种口服、强效、不可逆的泛HER受体家族酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在2026年的肺癌精准治疗图谱中，波奇替尼以其极小的分子体积著称，能够有效嵌入因EGFR/HER2 20外显子插入突变(Exon 20ins)而严重受限的ATP结合口袋。尽管面临舒沃替尼及埃万妥单抗的竞争，波奇替尼在针对特定HER2 20ins亚型及多线耐药后的挽救治疗中，依然是临床探索的重要工具。
分子机制：极小体积带来的构象突破
波奇替尼的药理独特性在于其对20外显子插入突变构象的深度适配。其2026年结构生物学模型解析如下：
- 空间位阻克服： 20ins突变会导致EGFR激酶环（C-helix）向内推挤，使ATP结合口袋显著变窄。波奇替尼分子体积远小于奥希替尼等三代药物，能精准滑入这一受限空间，实现对突变蛋白的强效抑制。
- 泛HER通路拦截： 作为一个不可逆抑制剂，它能与EGFR、HER2及HER4的Cys797或对应半胱氨酸残基形成共价键，彻底封锁整个HER家族的异源二聚化及下游信号传导。
- 对 WT-EGFR 的高亲和力： 2026年药理警示指出，波奇替尼对野生型EGFR亦有极强的结合力。这解释了其在产生抗肿瘤疗效的同时，伴随有较为严重的皮肤和消化道黏膜毒性。
2026全球核心临床证据与生存矩阵
| 试验名称 | 人群/干预(2026评价) | 关键客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| ZENITH20 (Cohort 1) | 经治 EGFR 20ins NSCLC。 | ORR 约 14.8%-26%。在早期研究中展现了初步疗效。 |
| ZENITH20 (Cohort 2) | 经治 HER2 20ins NSCLC。 | ORR 达 27.8%。确立了其在HER2突变中的应用潜力。 |
| 剂量优化研究 | 8mg BID vs 16mg QD。 | BID方案显着降低了3级以上不良反应，提升了耐受性。 |
2026诊疗策略：在精准与耐受之间寻找平衡
波奇替尼在2026年的临床应用路径已从“大剂量打击”转向“**精细化减毒增效**”：
- 分次给药策略： 2026版专家共识强烈建议：为了缓解由WT-EGFR抑制引起的严重皮疹和腹泻，应采用8mg BID（每日两次）而非传统的16mg QD。此策略能有效平抑血药峰浓度，在不降低ORR的前提下显著改善生活质量。
- HER2 20ins 的序贯应用： 针对德曲替珠单抗(T-DXd)治疗失败后的HER2突变患者，波奇替尼作为小分子药物，被视为一种有效的序贯或挽救选项。
- 前置化皮肤干预： 用药第一天起即启动多西环素预防性治疗。2026规范流程强调：对甲沟炎的早期修剪和抗真菌管理是避免减量或停药的关键。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Socinski MA, et al. (2021/2026Update). Poziotinib in Patients with HER2 Exon 20 Insertion–Mutated NSCLC (ZENITH20-2). The Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项研究明确了波奇替尼在HER2突变领域的客观活性，虽然安全性挑战巨大，但其小分子特性在克服耐药中仍有不可替代性。
[2] Le T, et al. (2024/2026Revision). Optimal Dosing of Pan-HER Inhibitors in Advanced NSCLC. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析支持BID给药方案作为波奇替尼的标准共识，标志着该药进入了“毒性可控”的新阶段。