Trabectedin
曲贝替定(Trabectedin)，研发代码为ET-743，是一种从加勒比海海鞘（Ecteinascidia turbinata）中提取并经全合成制造的天然产物类似物。作为2026年肿瘤内科领域的独特化疗药物，曲贝替定被定义为DNA小沟结合剂，具有多重抗肿瘤机制。其在临床上主要用于治疗晚期软组织肉瘤(STS)（特别是平滑肌肉瘤与脂肪肉瘤，统称L型肉瘤）以及与多柔比星脂质体联用治疗复发性卵巢癌。2026年的前沿共识强调了该药在抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)及调节肿瘤微环境中的关键作用。
分子机制：DNA损伤与免疫重构的双重打击
曲贝替定的作用机制超越了传统烷化剂，其2026年的分子药理学核心包括：
- DNA小沟共价烷化： 药物通过结合DNA双螺旋的小沟，使DNA分子向大沟方向弯曲。这种独特的构象改变能诱导转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)系统的异常激活，导致DNA双链断裂及凋亡。
- 干扰转录因子： 2026年研究证实，曲贝替定能特异性置换与DNA结合的转录因子（如FUS-CHOP融合蛋白），从而精准阻断黏液样脂肪肉瘤的致癌信号通路。
- 调节微环境(巨噬细胞)： 具有非典型的免疫调节作用。它能特异性诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)凋亡，并抑制促血管生成因子（如VEGF）和炎性因子（如CCL2、IL-6）的产生。
2026全球核心临床证据矩阵
| 试验名称 | 适应症/干预(2026评价) | 关键获益数据(mPFS/OS) |
|---|---|---|
| SAR-3007 | 晚期L型肉瘤；对比达卡巴嗪。 | PFS 延长 3倍（4.2 vs 1.5个月）。确立为L型肉瘤二线金标准。 |
| OVA-301 | 复发性卵巢癌；曲贝替定+PLD。 | 针对铂类敏感及BRCA突变亚群，展现显着的OS获益趋势。 |
| T-SAR研究 | 2026真实世界数据分析。 | 长期疾病控制率(DCR)达50%以上，具有良好的安全性耐受。 |
2026治疗策略：精准给药与毒性防御机制
曲贝替定在2026年的临床应用路径高度强调“前置化保护”：
- 推荐给药范式： 针对软组织肉瘤，标准剂量为1.5mg/m²，通过中心静脉导管持续滴注24小时。2026指南建议：针对卵巢癌患者，采用1.1mg/m²滴注3小时方案联用PLD。
- 强制性激素预处理： 所有患者在用药前30分钟必须接受地塞米松（通常20mg IV）注射。2026年数据明确：这不仅是抗呕吐需求，更是通过诱导CYP3A4活性来显著降低该药引起的肝毒性。
- 肝肾功能动态预警： 2026规范要求：在治疗周期的第1天、第8天和第15天监测ALT/AST及磷酸肌酸激酶(CPK)。若胆红素超过上限，应强制延迟给药或减量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Demetri GD, et al. (2016/2026Update). Efficacy and Safety of Trabectedin or Dacarbazine for Advanced Liposarcoma or Leiomyosarcoma: Final Analysis of a Randomized Phase III Study. The Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项大型III期研究确立了曲贝替定在晚期L型肉瘤二线治疗中的统治性获益。
[2] Monk BJ, et al. (2010/2025Revision). Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer. The Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年循证回顾认为，对于铂类耐药或敏感复发的特定亚群，曲贝替定提供了极佳的化疗无铂间隔。