原癌基因
原癌基因（Proto-oncogenes）是一类存在于正常细胞基因组中的基因，其编码的蛋白质负责调控正常的细胞生长、分裂和分化。在生理状态下，它们是细胞生命活动必不可少的“正向调节者”。然而，当这些基因发生基因突变、基因扩增或染色体易位等遗传改变时，它们会转变为致癌的癌基因（Oncogenes）。如果将细胞比作一辆汽车，原癌基因就是“油门”（而肿瘤抑制基因是“刹车”）。当“油门”卡死在踩下的位置（即原癌基因发生功能获得性突变），细胞就会无视停止信号，持续恶性增殖，最终导致癌症。经典的代表包括 RAS 家族、MYC、EGFR 和 ERBB2。
转化机制：从天使到魔鬼
原癌基因本身是无害甚至有益的，必须通过特定的遗传机制被“激活”才能成为致癌的癌基因。这种激活通常是显性的，即一个等位基因突变就足以致病。
- 1. 点突变 (Point Mutation)：
基因序列中单个碱基的改变导致蛋白结构变化，使其处于“持续激活”状态（Constitutive Activation）。
案例： KRAS G12C/D。GTP 结合口袋的突变导致 RAS 无法水解 GTP，从而被锁定在开启状态，持续向下游发送生长信号。 - 2. 基因扩增 (Gene Amplification)：
基因拷贝数异常增加，导致正常的蛋白表达量过高（Overexpression）。
案例： HER2 (ERBB2)。在乳腺癌中，HER2 基因扩增导致细胞膜上受体密度极高，发生自发二聚化和信号传导。 - 3. 染色体易位/重排 (Chromosomal Translocation)：
两个不同染色体的片段发生交换，产生致癌的融合基因。
案例： BCR-ABL1。9 号和 22 号染色体易位（费城染色体）产生的融合蛋白具有异常高的酪氨酸激酶活性。
案例： MYC。易位至 IgH 强启动子附近（Burkitt 淋巴瘤），导致 MYC 转录因子过量表达。
功能分类：信号传递的接力棒
原癌基因产物遍布于细胞信号转导通路的各个环节，从细胞外一直延伸到细胞核。
| 分类 | 功能描述 | 代表基因 |
|---|---|---|
| 生长因子 (Growth Factors) |
细胞外的信号分子，刺激细胞分裂。致癌时导致自分泌环路。 | PDGF (血小板衍生生长因子) FGF |
| 受体酪氨酸激酶 (RTKs) |
位于细胞膜，接收信号并传入胞内。突变导致非配体依赖性激活。 | EGFR, HER2, ALK, KIT, MET |
| 信号转导分子 (Transducers) |
位于胞质，负责将膜信号传递至核。通常是激酶或 GTP 酶。 | RAS (K/N/H-RAS), BRAF, PIK3CA, ABL1 |
| 转录因子 (Transcription Factors) |
位于细胞核，直接调控基因表达，推动细胞周期。 | MYC (c-Myc), FOS, JUN |
| 抗凋亡蛋白 | 防止细胞死亡，使受损细胞存活。 | BCL2 |
核心理论：癌基因依赖 (Oncogene Addiction)
这是靶向治疗生效的理论基石，由 Bernard Weinstein 于 2002 年提出。
- 定义： 尽管肿瘤细胞积累了成百上千个基因突变，但其生存和增殖往往过度依赖于某一个特定的癌基因通路。
- 意义： 就像阿喀琉斯之踵，只要阻断这一个关键的癌基因（如用伊马替尼阻断 BCR-ABL），整个肿瘤网络就会崩溃，导致肿瘤消退，而正常细胞因不依赖该通路而受损较小。
- 挑战： 肿瘤会通过旁路激活（Bypass Signaling）或二次突变来摆脱这种依赖，导致耐药。
关键关联概念
- 肿瘤抑制基因： 原癌基因的对立面，功能缺失导致癌症（如 TP53）。
- 功能获得性 (GoF)： 原癌基因致病的标志性机制。
- 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)： 针对癌基因（特别是 RTK 和激酶）的主要药物类别。
- 插入诱变： 逆转录病毒通过插入原癌基因附近激活它们的机制。
- 不可成药： 某些癌基因（如 MYC）因缺乏结构口袋而难以开发药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. (1976). DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature.
[学术点评]：诺奖发现。证明了病毒致癌基因（v-src）实际上来源于宿主细胞的正常基因（c-src），彻底颠覆了人们对癌症起源的认知，确立了“原癌基因”的概念。
[2] Shih C, Weinberg RA. (1982). Isolation of a transforming sequence from a human bladder carcinoma cell line. Cell.
[学术点评]：RAS 的发现。首次从人类膀胱癌细胞中分离出致癌序列，并证明它是正常细胞基因（H-RAS）的点突变产物，将原癌基因理论从禽类病毒推广到人类癌症。
[3] Weinstein IB. (2002). Cancer. Addiction to oncogenes--the Achilles heal of cancer. Science.
[学术点评]：理论基石。正式提出了“癌基因依赖”（Oncogene Addiction）假说，解释了为何单一靶向药物能在复杂的肿瘤基因组背景下产生显著疗效，指导了随后 20 年的药物研发。
[4] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell.
[学术点评]：经典综述。将“维持增殖信号”（Sustaining proliferative signaling）列为癌症的首要特征，详细阐述了原癌基因在其中的核心驱动作用。