免疫抑制微环境
免疫抑制微环境（Immune Suppressive Microenvironment）是肿瘤微环境 (TME) 的核心特征，指肿瘤组织通过招募免疫抑制性细胞、分泌抑制性因子及代谢重构，形成的一个保护肿瘤细胞免受免疫监视的特殊区域。在这种环境中，抗肿瘤效应细胞（如 CD8+ T细胞、NK细胞）的功能被严重抑制或发生耗竭，而调节性T细胞 (Treg)、髓系衍生抑制性细胞 (MDSC) 和 M2型巨噬细胞 则被激活并富集。理解 TME 的复杂性是现代 肿瘤免疫治疗（如 ICI、CAR-T）取得突破的关键。
核心抑制机制：多维度的“免疫封锁”
免疫抑制微环境的构建是一个动态演进的过程，涉及物理屏障、代谢剥削和信号转导的全面重塑。
- 细胞介导的抑制：
Treg 细胞： 通过消耗 IL-2 和分泌 TGF-β 直接抑制效应 T 细胞。
MDSC： 产生大量的 活性氧 (ROS) 和精氨酸酶，破坏 T 细胞的 TCR 信号链。
TAM： 肿瘤相关巨噬细胞在 TAM 受体（如 TYRO3, MERTK）介导下向 M2 极化，促进组织修复和血管生成而非免疫应答。 - 代谢“饥饿”与酸化：
肿瘤细胞的高糖酵解（沃伯格效应）导致微环境 低糖 和 高乳酸。酸性环境直接损害 NK 和 T 细胞的杀伤活性。
此外，IDO 酶过度表达消耗色氨酸，导致 T 细胞周期停滞。 - 物理与基质屏障：
癌症相关成纤维细胞 (CAF)： 产生致密的胶原纤维和透明质酸，增加组织间压力，阻碍免疫细胞的浸润和药物的输送。
细胞景观：抑制性细胞的角色表型
| 细胞类型 | 关键标志物 | 抑制机制 |
|---|---|---|
| Treg | FoxP3+, CD25+ | 分泌 IL-10、TGF-β；通过 CTLA-4 剥夺抗原提呈细胞 (APC) 的共刺激信号。 |
| M2-TAM | CD206+, CD163+ | 促进血管生成；分泌趋化因子募集更多抑制细胞；通过 胞葬作用 清除凋亡细胞并产生免疫耐受。 |
| MDSC | CD11b+, Gr1+ (小鼠) | 产生精氨酸酶 I (Arg-1) 和 iNOS，消耗 T 细胞生存必需的氨基酸。 |
重塑策略：从“冷肿瘤”到“热肿瘤”
治疗的核心目标是逆转免疫抑制状态，重新激活内源性抗肿瘤免疫。
- 免疫检查点阻断 (ICB)：
使用 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 抗体解除 T 细胞的“刹车”信号。
前沿趋势：联合靶向 LAG-3、TIGIT 或 TAM受体（如抑制 MERTK）以克服耐药。 - 代谢调节：
开发 IDO 抑制剂、乳酸转运蛋白 (MCT) 抑制剂，或改善微环境缺氧状态，为 T 细胞提供良好的“作战条件”。 - 过继性细胞疗法 (ACT)：
通过基因工程改造 CAR-T 或 TCR-T，使其能够分泌趋化因子或抗体，主动重构所浸润的微环境。 - 靶向间质重塑：
利用酶类（如 PEGPH20）降解透明质酸，或靶向 CAF 表面蛋白 (FAP)，打破物理屏障。
关键关联概念
- 冷肿瘤 vs 热肿瘤： 指肿瘤组织中 T 细胞浸润的程度及其活跃状态。
- 三级淋巴结构 (TLS)： TME 中形成的类似于淋巴结的结构，是抗肿瘤免疫的有利信号。
- 免疫逃逸： 肿瘤利用微环境避开免疫杀伤的最终结果。
- 沃伯格效应： TME 代谢重构的主要生化基础。
学术参考文献与权威点评
[1] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
[学术点评]：肿瘤学圣经。该文将“免疫逃逸”和“炎症促进肿瘤”正式列为癌症的十大特征，定义了 TME 研究的蓝图。
[2] Binnewies M, et al. (2018). Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nature Medicine.
[学术点评]：分类里程碑。系统提出了根据免疫细胞浸润模式对 TME 进行分类的方法，为临床精准免疫治疗提供了理论支撑。
[3] Joyce JA, Fearon DT. (2015). T cell exclusion, immune privilege, and the tumour microenvironment. Science.
[学术点评]：空间免疫学。探讨了 T 细胞为何被“拒之门外”，揭示了基质成分和抑制信号在空间排布上的关键作用。