TYRO3
TYRO3（Tyrosine-Protein Kinase Receptor TYRO3），旧称 SKY、RSE 或 Dtk，是 TAM受体家族（Tyro3, AXL, MERTK）的成员之一。作为一种广泛表达的受体酪氨酸激酶 (RTK)，TYRO3 在神经系统发育（特别是髓鞘形成）和免疫稳态维持中起着至关重要的作用。它通过结合维生素K依赖性配体 Gas6 或 Protein S (Pros1)，介导巨噬细胞和树突状细胞对凋亡细胞的识别与吞噬（即胞葬作用）。在病理背景下，TYRO3 是一种新兴的肿瘤免疫检查点：其在肿瘤细胞上的过表达促进存活与耐药，而在免疫细胞上的激活则抑制 I型干扰素 (Type I IFN) 反应，形成免疫抑制微环境。
分子机制：磷脂酰丝氨酸的“桥梁”
TYRO3 与其家族成员（AXL, MERTK）共享一种独特的激活机制，即依赖维生素K依赖性蛋白（Gas6/Pros1）作为“分子桥梁”。
- 桥接模型 (Bridging Mechanism)：
当细胞凋亡时，其细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 外翻至表面，发出“吃我”信号。
循环中的配体（主要是 Gas6）通过其 N 端的 Gla结构域 结合凋亡细胞上的 PtdSer，同时通过 C 端的 LG 结构域结合吞噬细胞表面的 TYRO3。 - 信号转导：
配体结合诱导 TYRO3 二聚化和自磷酸化，激活下游信号：
1. PI3K/AKT 通路： 促进吞噬细胞的存活和骨架重排（RAC1 激活），启动吞噬包裹。
2. SOCS1/SOCS3 轴： 诱导细胞因子信号转导抑制因子表达，抑制 TLR 和 NF-κB 通路，从而抑制炎症细胞因子（如 TNF-α, IL-6）的释放，防止自身免疫反应。 - 神经功能：
在神经系统中，TYRO3 对施万细胞的髓鞘形成和海马区神经发生至关重要。
临床景观：自身免疫与肿瘤耐药
TYRO3 的功能失调呈现出典型的“阴阳两面性”：功能缺失导致免疫耐受崩溃，而功能亢进则助长肿瘤恶性进展。
| 疾病状态 | 病理机制 | 临床特征/后果 |
|---|---|---|
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | 功能缺失 (LoF) | 在 TAM 三重敲除小鼠中，由于无法有效清除凋亡细胞（胞葬障碍），大量自身抗原暴露，导致严重的狼疮样自身免疫病。人类 SLE 患者中常观察到 Protein S 水平降低。 |
| 黑色素瘤 / AML | 过表达 (Overexpression) | 约 50% 的黑色素瘤过表达 TYRO3。它不仅驱动肿瘤细胞增殖（PD-L1 上调），还介导对 BRAF/MEK 抑制剂的获得性耐药。在急性髓系白血病 (AML) 中，TYRO3 支持白血病细胞的生存。 |
| 免疫抑制微环境 (TME) | M2 极化 | 肿瘤微环境中的巨噬细胞（M2型巨噬细胞）高表达 TYRO3，通过吞噬凋亡碎片并分泌 TGF-β 和 IL-10，抑制抗肿瘤 T细胞 反应，促进肿瘤免疫逃逸。 |
治疗策略：打破免疫耐受与逆转耐药
针对 TYRO3 的治疗策略主要集中在肿瘤领域，旨在解除其对癌细胞的保护和对免疫系统的抑制。
- 小分子抑制剂 (TKIs)：
由于 TAM 家族结构相似，多数药物为泛 TAM 抑制剂。
Sitravatinib (MGCD516)： 多靶点 RTK 抑制剂（含 TYRO3/Axl/Mer），正处于临床试验中，用于联合 PD-1抗体 逆转非小细胞肺癌 (NSCLC) 的免疫耐药。
LDC1267： 高选择性泛 TAM 抑制剂，在小鼠模型中增强了 NK细胞 的抗肿瘤活性。 - 抗体类药物：
多克隆/单克隆抗体： 阻断 Gas6 与 TYRO3 的结合，或诱导受体内吞降解。
抗体偶联药物 (ADC)： 利用黑色素瘤或血液肿瘤表面高表达的 TYRO3 作为导航，递送MMAE等细胞毒药物。 - CAR-T 疗法：
正在探索以 TYRO3 为靶点的 CAR-T细胞 治疗，特别是在 AML 中，因为正常造血干细胞表达较低，可能具有“治疗窗口”。
关键关联概念
- TAM受体家族： TYRO3、Axl 和 MerTK 的统称。
- 胞葬作用 (Efferocytosis)： 吞噬细胞清除凋亡细胞的过程，TYRO3 是核心受体。
- Gas6： 维生素 K 依赖性蛋白，TYRO3 的主要激活配体。
- 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)： 凋亡细胞表面的“吃我”信号。
- SOCS1： TYRO3 下游的负向免疫调节分子。
学术参考文献与权威点评
[1] Lai C, Lemke G. (1991). An extended family of protein-tyrosine kinase genes differentially expressed in the vertebrate nervous system. Neuron.
[学术点评]：家族发现。Lemke 实验室首次克隆并鉴定了 tyro3 (sky) 及其家族成员，奠定了神经生物学和免疫学交叉研究的基础。
[2] Lu Q, Lemke G. (2001). Homeostatic regulation of the immune system by receptor tyrosine kinases of the Tyro 3 family. Science.
[学术点评]：免疫里程碑。使用 TAM 三重敲除小鼠模型，首次证明了 TYRO3/Axl/Mer 缺失会导致淋巴器官极度肿大和全身性自身免疫病，确立了其作为“免疫刹车”的核心地位。
[3] Rothlin CV, Ghosh S, et al. (2007). TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell.
[学术点评]：机制解析。详细阐明了 TAM 受体（含 TYRO3）如何通过诱导 SOCS1 和 SOCS3 表达，形成 TLR 信号的负反馈回路，从而抑制炎症风暴。
[4] Graham DK, DeRyckere D, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine-sensing receptor tyrosine kinases gone awry in cancer. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：肿瘤综述。该文系统总结了 TAM 受体在癌症中的双重角色——既在肿瘤细胞上促进生存，又在微环境中抑制抗肿瘤免疫，提出了双向治疗策略。
[5] Zhu S, Wargo JA, et al. (2018). The receptor tyrosine kinase AXL is required for resistance to BRAF inhibitors in melanoma. Nature.
[学术点评]：耐药机制。虽然标题强调 AXL，但研究同时也指出 TYRO3 在部分黑色素瘤亚群中过度表达，提供了旁路信号，是靶向治疗耐药的重要补偿机制。