酪氨酸激酶抑制剂
来自医学百科
| 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) | |
|---|---|
| 250px TKI 通过竞争性结合ATP位点阻断信号传导 | |
| 药物类别 | 靶向治疗药物 |
| 给药途径 | 绝大多数为口服 |
| 作用机制 | 阻断酪氨酸激酶的磷酸化 |
| 代表药物 | 伊马替尼 (Imatinib) 吉非替尼 (Gefitinib) 索拉非尼 (Sorafenib) 仑伐替尼 (Lenvatinib) |
| 主要应用 | 白血病、肺癌、肝癌、乳腺癌 |
| 开发年代 | 2001年 (首个TKI获批) |
酪氨酸激酶抑制剂（英文名：Tyrosine Kinase Inhibitor，缩写：TKI），是一类主要用于治疗恶性肿瘤的药物。它们属于“靶向治疗”的一种，能够特异性地阻断酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase）的活性，从而抑制癌细胞的生长、增殖和转移。
2001年，首个TKI药物伊马替尼（Imatinib，商品名：格列卫）的上市被誉为肿瘤治疗史上的里程碑，开启了癌症的“精准治疗”时代[1]。
作用机制
酪氨酸激酶是细胞内信号传导的关键“开关”。在许多癌细胞中，这些激酶发生突变或过度表达，导致“开关”卡在开启状态，使细胞无休止地分裂。
TKI的主要作用机制包括：
- 竞争性结合：TKI分子通常模拟ATP（三磷酸腺苷）的结构，竞争性地结合到激酶的ATP结合位点上。
- 阻断磷酸化：由于TKI占据了位置，激酶无法将磷酸基团转移到底物蛋白上（即无法发生磷酸化）。
- 切断信号：下游的信号通路（如RAS/MAPK、PI3K/Akt等）被切断，癌细胞因此停止生长或诱导凋亡（Apoptosis）[2]。
分类与代表药物
根据靶点的不同，TKI可以分为多种类型。以下是临床上常见的几类：
1. BCR-ABL 抑制剂
主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。
2. EGFR 抑制剂
主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。
3. VEGFR/多靶点抑制剂
主要用于抗血管生成，治疗肝细胞癌、肾癌等富血供肿瘤。此类药物通常同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多个靶点。
- 索拉非尼 (Sorafenib)：肝癌的一线治疗金标准（2007-2017年）。
- 仑伐替尼 (Lenvatinib)：在肝癌一线治疗中效果不劣于索拉非尼，且在客观缓解率上更优。
- 瑞戈非尼 (Regorafenib)：肝癌的二线治疗药物。
4. HER2 抑制剂
主要用于HER2阳性的乳腺癌。
5. ALK 抑制剂
用于ALK阳性的非小细胞肺癌。
不良反应
虽然TKI比传统的化疗药物副作用小，但仍有特定的“脱靶”或“靶向”毒性：
- 皮肤反应：皮疹、痤疮样皮炎（常见于EGFR抑制剂）。
- 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐。
- 心血管毒性：高血压、QT间期延长、手足综合征（常见于抗血管生成的TKI，如仑伐替尼）。
- 肝脏毒性：转氨酶升高。
耐药性
大多数患者在使用TKI一段时间后会产生耐药性（Resistence）。主要机制包括：
- 靶基因突变：例如EGFR的T790M突变，导致一代药物无法结合。
- 旁路激活：癌细胞通过激活其他信号通路（如MET扩增）来绕过被抑制的通路。