ABL1
ABL1（Abelson tyrosine-protein kinase 1），是酪氨酸激酶家族中的核心成员，在细胞骨架重排、DNA 损伤反应和细胞凋亡中发挥重要的生理功能。然而，在肿瘤学中，ABL1 因其参与形成的 费城染色体 (Philadelphia Chromosome) 而闻名。通过 t(9;22) 染色体易位，ABL1 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因融合，产生持续活化的 BCR-ABL1 融合蛋白。这种异常的酪氨酸激酶活性是慢性髓系白血病 (CML) 和部分急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 的根本驱动力。针对 ABL1 的小分子药物 伊马替尼 (Imatinib) 的成功研发，标志着现代肿瘤治疗进入了“靶向治疗”时代。
分子机制：失去刹车的引擎
正常情况下，c-Abl 蛋白通过 N 端的 肉豆蔻酰化 (Myristoylation) 基团结合自身的 SH1 激酶结构域，维持一种“自抑制”的闭合构象。
- t(9;22) 易位与自抑制丢失：
当发生染色体易位时，ABL1 基因的 5' 端（包括控制自抑制的 Cap 序列）被 BCR 基因取代。BCR 的螺旋卷曲 (Coiled-coil) 结构域介导了融合蛋白的二聚化/寡聚化，导致 ABL1 激酶结构域发生构象改变，自抑制机制完全失效。 - 下游信号风暴：
持续活化的 BCR-ABL1 广泛磷酸化下游底物，包括 STAT5 (抑制凋亡)、Ras/MAPK (促进增殖) 和 PI3K/Akt (细胞存活)。这种“癌基因成瘾” (Oncogene Addiction) 使得 CML 细胞对 ABL1 激酶活性产生绝对依赖。
t(9;22) 易位与 BCR-ABL 激活机制
临床警示：T315I “看门人”突变
耐药性的终极挑战
虽然酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 极大改善了 CML 患者的预后，但激酶结构域的继发突变是导致治疗失败的主要原因。其中最棘手的是 T315I 突变。
机制解析：空间位阻
T315（苏氨酸）位于 ATP 结合口袋的入口处，被称为“看门人” (Gatekeeper) 残基。它与伊马替尼等 I/II 代药物形成关键的氢键。当突变为 异亮氨酸 (I) 时：
1. 氢键丢失： 药物无法有效锚定。
2. 空间位阻： 庞大的异亮氨酸侧链直接阻挡了药物进入结合口袋。
后果： 患者对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等均产生高度耐药，需使用第三代 TKI (Ponatinib) 或变构抑制剂 (Asciminib)。
| 疾病/状态 | 分子特征 | 治疗策略 |
|---|---|---|
| 慢性髓系白血病 (CML) | t(9;22) / BCR-ABL1 (p210) | 一线首选 TKI (伊马替尼 / 尼洛替尼)。大多数慢性期患者可获得功能性治愈（TFR）。 |
| Ph+ ALL | BCR-ABL1 (p190, 较小) | 激酶活性更强，预后较差。需 TKI 联合化疗或免疫治疗（如 贝林妥欧单抗）。 |
| T315I 耐药突变 | Gatekeeper Mutation | 普纳替尼 (Ponatinib) 或 阿西米尼 (Asciminib, STAMP抑制剂)。 |
治疗演进：从 ATP 竞争到变构调节
针对 ABL1 的药物研发史是精准医学的缩影。
- ATP 竞争性抑制剂 (Type I/II)：
伊马替尼 (Imatinib) 结合非活性构象 (Type II)，而达沙替尼 (Dasatinib) 可结合活性构象 (Type I)。它们都竞争性占据 ATP 口袋。 - STAMP 变构抑制剂 (STAMP Inhibitors)：
阿西米尼 (Asciminib) 不结合 ATP 口袋，而是特异性结合 ABL1 的 肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)。通过模拟天然的肉豆蔻酰基，它强制将 BCR-ABL1 锁定在自抑制构象。这种机制不仅克服了 T315I 等 ATP 位点突变的耐药性，还具有极高的选择性，副作用更小。
学术参考文献与权威点评
[1] Rowley JD. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290-293.
[学术点评]：发现之源。Janet Rowley 首次证实“费城染色体”实际上是 9 号和 22 号染色体的易位，而非单纯缺失，为发现 BCR-ABL 融合基因铺平了道路。
[2] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[学术点评]：临床里程碑。报道了伊马替尼 (STI571) 在 CML 患者中的惊人疗效，将 5 年生存率从 <30% 提升至 >90%，被《时代》杂志称为“魔法子弹”。
[3] Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. (2001). Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876-880.
[学术点评]：耐药机制。首次揭示了激酶结构域突变（如 T315I）是导致伊马替尼临床耐药的主要原因，开启了第二、三代 TKI 的研发竞赛。