NKT细胞
NKT细胞（Natural Killer T cells，自然杀伤T细胞），是一类进化上高度保守的T淋巴细胞亚群，属于固有淋巴样细胞 (ILC) 与适应性免疫细胞之间的过渡类群。它们得名于同时表达 T 细胞受体（TCR）和 NK 细胞的表面标志物（如 CD56, CD161）。与传统 CD4+ T细胞 或 CD8+ T细胞 识别由 MHC 分子呈递的多肽抗原不同，NKT 细胞专门识别由非经典的 MHC-I 类分子 CD1d 呈递的脂类或糖脂抗原（如海绵提取物 α-GalCer）。NKT 细胞被视为免疫系统的“快速反应部队”，在受刺激后能极其迅速地（几分钟内）分泌大量的细胞因子（如 IFN-γ, IL-4, IL-17），从而瞬间“反式激活”树突状细胞 (DC)、NK细胞 和 B细胞，启动全方位的免疫级联反应。
分子机制：脂质世界的侦察兵
NKT 细胞在进化上高度保守，其识别机制与传统 T 细胞截然不同，填补了免疫系统对脂质抗原识别的空白。
- CD1d 限制性 (CD1d Restriction)：
传统 T 细胞依赖多态性极高的 MHC-I 或 MHC-II 分子。而 NKT 细胞依赖 CD1d 分子。CD1d 结构类似 MHC-I，但拥有一个深邃的疏水性沟槽，能完美容纳脂质抗原（如 鞘脂、甘油磷脂）的疏水尾部（脂肪酸链），并将极性的糖基头部暴露给 NKT 细胞的 TCR 进行识别。 - 不变的 TCR (Invariant TCR)：
I 型 NKT 细胞（即 iNKT）表达一种极度单一的半恒定 TCR α链（人类为 Vα24-Jα18，小鼠为 Vα14-Jα18），并主要与特定的 β 链（如 Vβ11）配对。这种受体的“不变性”使其能快速识别特定的病原体相关分子模式 (PAMPs) 或内源性应激脂质，无需复杂的克隆扩增。 - 混合细胞因子反应 (Cytokine Bridge)：
激活后的 iNKT 细胞具有独特的“预激活” mRNA 状态，能同时分泌 Th1 类（IFN-γ, TNF-α）和 Th2 类（IL-4, IL-13）细胞因子。
[Image:NKT_cell_subtypes_Type1_Type2.png|100px|iNKT (1型) 与 2型 NKT 的区别]
| 领域 | 作用机制 | 临床现状 / 药物 |
|---|---|---|
| 肿瘤免疫治疗 | 直接杀伤 (穿孔素/颗粒酶) + 激活 DC细胞 (CD40L轴)。 | α-GalCer (KRN7000) 激动剂临床试验曾遇挫（易诱导免疫无能）。目前热点是 CAR-NKT 疗法，因其天然归巢至肿瘤微环境 (TME) 且不引起 GVHD。 |
| 自身免疫病 | 调节 Th1/Th2 平衡，分泌 IL-10。 | 在 1型糖尿病 和 多发性硬化 患者中，外周血 NKT 细胞数量显著减少。输注或扩增 NKT 可能重建免疫耐受。 |
| 支气管哮喘 | 2型 NKT 细胞分泌 IL-13，加重气道高反应性。 | 研究发现 iNKT 细胞在哮喘患者肺部聚集，靶向抑制 NKT 活化（如抗 CD1d 抗体）可能是治疗重症哮喘的新策略。 |
| 抗感染 | 识别细菌糖脂 (如肺炎链球菌, 疏螺旋体)。 | 在细菌、病毒清除的早期阶段发挥“第一道防线”作用，为适应性免疫的启动争取时间。 |
前沿探索：CAR-NKT 的崛起
异体治疗 (Off-the-shelf) 的新希望
传统的 CAR-T 疗法通常依赖患者自体 T 细胞，制备周期长且昂贵。使用异体 T 细胞则面临严重的移植物抗宿主病 (GVHD) 风险，因为外源 TCR 会攻击宿主组织。
NKT 的天然优势：
NKT 细胞的 TCR 不识别多态性的 MHC 分子（只认高度保守的 CD1d），因此极少攻击宿主健康组织（低 GVHD 风险）。科学家正在改造 NKT 细胞表达 嵌合抗原受体 (CAR)，如靶向 GD2 (神经母细胞瘤) 或 CD19 (淋巴瘤)。这使得它们具备“双重制导”能力：既能通过 CAR 识别肿瘤抗原，又能通过自身 TCR 识别肿瘤表面的 CD1d，并重塑 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)。
学术参考文献与权威点评
[1] Bendelac A, Savage PB, Teyton L. (2007). The biology of NKT cells. Annual Review of Immunology. 2007;25:297-336.
[学术点评]：领域基石。Bendelac 等人系统性定义了 NKT 细胞的分类（I型NKT vs II型NKT）、CD1d 的抗原呈递机制以及其在连接先天和适应性免疫中的枢纽地位。
[2] Taniguchi M, Harada M, Kojo S, et al. (2003). The regulatory role of Valpha14 NKT cells in innate and acquired immune response. Annual Review of Immunology. 2003;21:483-513.
[学术点评]：发现者视角。Taniguchi 教授团队（Vα14 iNKT 的发现者）详细阐述了 iNKT 细胞识别 α-GalCer 的机制及其作为强效免疫佐剂的巨大潜力。
[3] Heczey A, Liu D, Tian G, et al. (2014). Invariant NKT cells with chimeric antigen receptors provide a novel platform for safe and effective cancer immunotherapy. Blood. 2014;124(18):2824-2833.
[学术点评]：治疗突破。该研究首次证实了 CAR-NKT 细胞在 神经母细胞瘤 模型中的强效抗肿瘤活性，并表现出优越的组织归巢能力和安全性，开启了通用型细胞治疗的新时代。