PARP抑制剂
PARP抑制剂（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors, PARPi）是一类靶向 DNA 损伤修复机制（DDR）的小分子靶向药物。其核心原理是利用合成致死（Synthetic Lethality）效应：PARP 酶负责修复 DNA 单链断裂（SSB），当其被抑制时，单链断裂在复制过程中转化为双链断裂（DSB）。对于携带 BRCA1/BRCA2 突变或具有同源重组缺陷（HRD）的癌细胞，因无法修复这种致死性的双链损伤而死亡；而正常细胞由于保留了同源重组修复功能，能够存活。这一机制使 PARP 抑制剂成为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌治疗的里程碑式药物。
双重机制：不仅仅是“关掉开关”
PARP 抑制剂的抗肿瘤活性来源于两个独立的机制，其中后者毒性更强、杀伤力更大：
- 催化抑制 (Catalytic Inhibition)：
药物竞争性结合 PARP 酶的 NAD+ 结合口袋，阻止其合成多聚 ADP 核糖链（PARylation），从而阻断单链断裂（SSB）的修复。未修复的 SSB 在 DNA 复制时遇到复制叉，会导致复制叉崩塌，产生双链断裂（DSB）。 - PARP 捕获 (PARP Trapping)：
这被认为是比单纯酶抑制更重要的杀伤机制。药物将 PARP 蛋白“锁死”（Trapping）在受损的 DNA 链上，形成一种极具细胞毒性的 DNA-蛋白质复合物。这种路障比单纯的 DNA 断裂更难清除，会直接阻挡复制叉的推进，诱导细胞凋亡。
注：不同药物的捕获能力不同，Talazoparib >> Niraparib > Olaparib。
全球药物全景图
| 通用名 | 商品名 (原研) | 特点与地位 |
|---|---|---|
| 奥拉帕利 (Olaparib) | Lynparza | 全球首个获批。适应症最广（卵巢/乳腺/胰腺/前列腺）。PARP捕获能力中等，耐受性较好。 |
| 尼拉帕利 (Niraparib) | Zejula | 药代动力学优异（半衰期长）。在卵巢癌全人群维持治疗中数据亮眼，无需 BRCA 突变即可使用。血小板减少症常见。 |
| 塔拉唑帕利 (Talazoparib) | Talzenna | 最强 PARP 捕获剂（比奥拉帕利强约100倍）。药效极强，但骨髓抑制毒性也最大。主要用于乳腺癌。 |
| 氟唑帕利 (Fluzoparib) | 艾瑞颐 | 中国首个原研。具有较高的 PARP1 选择性。 |
从 BRCA 到 HRD：人群的扩张
铂敏感 = PARP 敏感？
临床上常将“铂类化疗敏感”作为使用 PARP 抑制剂的替代指征。因为铂类药物造成 DNA 加合物，同样需要同源重组（HR）通路来修复。如果肿瘤对铂类敏感，暗示其 HR 通路可能存在缺陷（即 HRD），因此大概率对 PARP 抑制剂有效。
- BRCA1/2 突变： 疗效最好（“钻石突变”）。
- HRD 阳性 (BRCA wt)： 疗效次之。指虽然 BRCA 没突变，但基因组出现了类似 BRCA 突变造成的瘢痕（LOH, TAI, LST），提示功能缺失。
- HRD 阴性 / HRP： 疗效最差。通常建议联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或免疫治疗来增效。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Farmer H, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature.
[点评]：奠基之作，与同期的 Bryant 论文共同首次提出了 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中的“合成致死”效应。
[2] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (SOLO-1). New England Journal of Medicine.
[点评]：改变指南的里程碑试验。显示奥拉帕利维持治疗使 BRCA 突变卵巢癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长了 3 年以上，确立了其一线维持治疗的地位。
[3] Murai J, et al. (2012). Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Research.
[点评]：Yves Pommier 团队的研究，首次明确提出了“PARP 捕获”理论，解释了不同 PARP 抑制剂之间细胞毒性差异的分子机制。