“莫利布雷塞”的版本间的差异

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             <strong>[[莫利布雷塞]]</strong>（<strong>[[Molibresib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[GSK525762]]</strong>，是由 <strong>[[葛兰素史克]]**（<strong>[[GSK]]**）开发的一种口服、强效且具有竞争性的 <strong>[[BET抑制剂]]**（溴结构域和额外末端蛋白抑制剂）。该分子作为一种表观遗传调控剂，通过特异性结合 <strong>[[BET蛋白]]** 家族（包括 <strong>[[BRD2]]**、<strong>[[BRD3]]** 和 <strong>[[BRD4]]**）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化标记。<strong>[[莫利布雷塞]]** 主要被探索用于治疗 <strong>[[NUT中线癌]]**、<strong>[[急性髓系白血病]]**（<strong>[[AML]]**）以及其他由 <strong>[[MYC]]** 癌基因驱动的晚期实体瘤。它是研究 <strong>[[表观遗传]]** 转录调控在肿瘤治疗中应用的核心候选药物之一。
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             <strong>[[莫利布雷塞]]</strong>（<strong>[[Molibresib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[GSK525762]]</strong>，是由 <strong>[[葛兰素史克]]</strong>（<strong>[[GSK]]</strong>）开发的一种口服、强效且具有选择性的 <strong>[[BET抑制剂]]</strong>。该药物属于表观遗传调控剂，通过特异性地占据 <strong>[[BET蛋白]]</strong>（主要是 <strong>[[BRD2]]</strong>、<strong>[[BRD3]]</strong> 和 <strong>[[BRD4]]</strong>）的溴结构域结合口袋，阻断其识别组蛋白上的 <strong>[[乙酰化赖氨酸]]</strong> 标记。通过这种机制，<strong>[[莫利布雷塞]]</strong> 能够精准下调包括 <strong>[[MYC]]</strong>、<strong>[[BCL2]]</strong> 在内的多种致癌关键因子的表达。临床研究重点关注其在 <strong>[[NUT中线癌]]</strong>（<strong>[[NMC]]</strong>）、<strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（<strong>[[AML]]</strong>）以及多种晚期实体瘤中的治疗潜力。
 
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">莫利布雷塞 (Molibresib)</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">莫利布雷塞 (Molibresib)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">GSK525762 · I-BET762</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">GSK525762 · I-BET762 · 莫利布雷塞</div>
 
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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                 <div style="padding: 10px; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; display: inline-block; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical Structure of Molibresib (GSK525762)</div>
+
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Molibresib: Small-molecule targeting BET bromodomains BD1/BD2</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px;">靶点：<strong>[[BRD4]]</strong> / <strong>[[BET家族]]</strong></div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：<strong>[[BRD4]]</strong> / <strong>[[BET家族]]</strong></div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%; font-weight: normal;"><strong>[[Entrez]]**ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23533 (<strong>[[BRD4]]**相关)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">23533 (<strong>[[BRD4]]</strong>)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;"><strong>[[HGNC]]**ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[HGNC]]</strong>ID</th>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1105</td>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1105</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;"><strong>[[UniProt]]**</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;"><strong>[[UniProt]]</strong></th>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O60885</td>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">O60885</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">分子量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">424.9 g/mol</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 424.9 g/mol</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">给药途径</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td>
 
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; font-weight: normal;">研发厂家</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[葛兰素史克]]** (GSK)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[葛兰素史克]]</strong> (GSK)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; font-weight: normal;">临床状态</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究阶段</th>
−
                     <td style="padding: 12px; color: #f59e0b;">Phase 1/2</td>
+
                     <td style="padding: 12px; color: #f59e0b;">临床 I/II 期</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
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     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">作用机制：表观遗传“阅读器”的精准阻断</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：表观遗传阅读器的竞争抑制</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         <strong>[[莫利布雷塞]]** 作为一种 <strong>[[BET抑制剂]]**，其核心机制在于干预细胞内蛋白质对基因组“乙酰化密码”的读取。
+
         <strong>[[莫利布雷塞]]</strong> 的作用核心在于阻断肿瘤细胞内特定的转录起始程序，其分子路径如下：
 
     </p>
 
     </p>
−
   
 
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">竞争性结合：该分子通过竞争性占据 BET 蛋白的 <strong>[[溴结构域]]**（Bromodomain），阻止其识别组蛋白 <strong>[[H3/H4]]** 上的乙酰化赖氨酸残基。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>识别阻断：</strong> 该分子模拟乙酰化赖氨酸的化学特征，高亲和力结合 BET 蛋白的 <strong>[[BD1]]</strong> 和 <strong>[[BD2]]</strong> 结构域。这使得 BET 蛋白（如 <strong>[[BRD4]]</strong>）无法锚定在染色质的 <strong>[[超级增强子]]</strong> 区域。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">转录程序重塑：BET 蛋白（特别是 <strong>[[BRD4]]**）被从染色质上置换下来后，会导致招募 <strong>[[P-TEFb]]** 和 <strong>[[RNA聚合酶II]]** 的能力下降，从而下调 <strong>[[MYC]]**、<strong>[[BCL2]]** 等促癌基因的表达。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>致癌基因沉默：</strong> BET 蛋白解离后，招募 <strong>[[RNA聚合酶II]]</strong> 的效率大幅下降，导致 <strong>[[MYC]]</strong> 等被视为“不可成药”靶点的癌基因转录水平显著降低。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[NUT中线癌]]** 特异性：在携带 <strong>[[BRD4-NUT]]** 融合基因的肿瘤中，<strong>[[莫利布雷塞]]** 能打破由融合蛋白形成的超强增强子复合物，促使肿瘤细胞从增殖状态转变为分化状态。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 NMC 特异性：</strong> 在 <strong>[[NUT中线癌]]</strong> 中，该药能够瓦解由 <strong>[[BRD4-NUT]]</strong> 融合蛋白形成的超强转录复合物，诱导肿瘤细胞发生终末分化。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与获益评估 (Phase 1/2)</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究矩阵</h2>
  
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%; font-weight: bold;">研究适应症</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究队列</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; font-weight: bold;">主要临床终点/数据</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症/靶点特征</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; font-weight: bold;">临床评价</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据产出</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[NUT中线癌]]**</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT01587703]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">部分患者实现快速缓解 (PR)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[NUT中线癌]]</strong> (NMC) 队列。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">展现了对该极难治性致死性肿瘤的针对性活性。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">实现部分缓解 (PR) 且中位缓解持续时间优于既往化疗方案。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[急性髓系白血病]]**</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">血液瘤扩展</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">骨髓原始细胞比例下降。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发难治性 <strong>[[AML]]</strong> 或 <strong>[[MDS]]</strong>。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体现了在血液恶性肿瘤中调节细胞分化的潜力。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到骨髓母细胞比例下降，并展现出对 <strong>[[MYC]]</strong> 轴心的抑制效应。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性数据</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;" colspan="2;">主要的 3 级以上不良反应包括 <strong>[[血小板减少]]**、贫血以及胃肠道毒性（恶心/呕吐）。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期肿瘤单药研究。</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要不良反应为 <strong>[[血小板减少]]</strong>、味觉改变及轻度胃肠道反应。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单药突破到联合增效</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单药活性到联合增效</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         鉴于 <strong>[[BET抑制剂]]** 的治疗窗口较窄，2026 年的临床探索正向着更加精准和协同的方向演进：
+
         <strong>[[莫利布雷塞]]</strong> 的应用旨在通过表观遗传重塑为耐药患者提供新路径：
 
     </p>
 
     </p>
 
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         <li style="margin-bottom: 12px;">间歇给药策略：为了缓解严重的 <strong>[[血小板减少]]**，临床常采用脉冲式给药方案，旨在让正常造血干细胞在治疗间期得以恢复。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药逻辑：</strong> 在血液肿瘤中，该药常探索与 <strong>[[维奈克拉]]</strong> 或 <strong>[[去甲基化药物]]</strong> 联用，利用 BET 抑制对促存活蛋白 <strong>[[MCL1]]</strong> 的下调作用来增强凋亡诱导效果。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;">联合 <strong>[[维奈克拉]]**：在 <strong>[[血液肿瘤]]** 中，通过下调 <strong>[[MCL1]]** 蛋白表达，<strong>[[莫利布雷塞]]** 能够显著增强 <strong>[[BCL2抑制剂]]** 的杀伤效力。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量优化：</strong> 为应对 <strong>[[血小板减少]]</strong> 等剂量限制性毒性，临床多采用脉冲式给药（如给药 1 周停 1 周）以保障患者安全性。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[MYC]]** 依赖型预筛选：研究建议通过检测肿瘤组织的 <strong>[[MYC]]** 表达强度或染色质乙酰化水平，来筛选最可能获益的优势人群。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物导向：</strong> 筛选 <strong>[[MYC]]</strong> 表达强度高的患者，是提升 <strong>[[莫利布雷塞]]</strong> 临床响应率的重要策略。</li>
 
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRD4]]**：BET 蛋白家族中最关键的成员，是调节基因转录起始和延伸的核心开关。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BET抑制剂]]：</strong> 针对表观遗传阅读器的广谱抗肿瘤药物类别。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NUT中线癌]]**：一种由 <strong>[[BRD4-NUT]]** 融合驱动的高度侵袭性鳞状细胞癌。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRD4]]：</strong> 调节基因转录延伸的关键骨架蛋白。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Pelabresib]]**：目前进展最快、已在 <strong>[[骨髓纤维化]]** 领域展现卓越疗效的同类抑制剂。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]：</strong> 广泛驱动细胞增殖的癌基因，<strong>[[莫利布雷塞]]</strong> 的核心下调目标。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MYC]]**：被视为“不可成药”的致癌因子，<strong>[[BET抑制剂]]** 是打击该靶点的间接路径。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[NUT中线癌]]：</strong> 一种极高侵袭性且携带特异性基因融合的罕见鳞癌。</li>
 
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             [1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of <strong>[[molibresib]]** (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. <strong>[[Clinical Cancer Research]]**.
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             [1] <strong>Piha-Paul SA, et al. (2020).</strong> <em>First-in-human study of molibresib (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.<br>
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            <br><span style="color: #475569;">[权威点评]：该项早期研究初步定义了 <strong>[[莫利布雷塞]]** 在应对 <strong>[[NUT中线癌]]** 时的有效剂量范围及靶向响应。</span>
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            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项研究初步验证了莫利布雷塞在 NMC 领域的突破性，定义了该药在人类中的药代动力学特性。</span>
 
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             [2] GSK Oncology Development Update (2024/2025). *Targeting bromodomain proteins in hematological malignancies.* <strong>[[GSK Pipeline Review]]**.[Academic Review]
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             [2] <strong>Postel-Vinay S, et al. (2019).</strong> <em>Phase I/II study of the BET inhibitor molibresib in patients with NUT carcinoma and other solid tumours.</em> <strong>[[Annals of Oncology]]</strong>.[Academic Review]<br>
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            <br><span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了 <strong>[[莫利布雷塞]]** 如何通过联合 <strong>[[标准疗法]]** 在高复发性白血病中克服 <strong>[[表观遗传]]** 耐药。</span>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了该分子作为表观遗传干预工具，在克服传统化疗耐药肿瘤中的科学地位。</span>
 
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             莫利布雷塞 (GSK525762) 诊疗生态 · 知识图谱
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             莫利布雷塞 (Molibresib) 诊疗生态 · 知识图谱
 
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[BRD4]]**•<strong>[[MYC]]**•<strong>[[BCL2]]**•<strong>[[P-TEFb]]**•<strong>[[MCL1]]**</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Pelabresib]]**•<strong>[[BMS-986158]]**•<strong>[[Birabresib]]**•<strong>[[PROTAC]]** 降解剂</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[GSK]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong>•<strong>[[NCCN指南]]</strong></td>
 
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">针对 <strong>[[去势抵抗性前列腺癌]]** 应用•联合 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]** 研究•<strong>[[次世代变构抑制剂]]** 开发•<strong>[[ctDNA]]** 动态监测</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[针对去势抵抗性前列腺癌活性研究]]</strong>•<strong>[[联合PD-1抑制剂]]</strong>•<strong>[[BET降解剂PROTAC]]</strong>•<strong>[[MYC驱动型实体瘤筛选]]</strong></td>
 
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2026年1月12日 (一) 14:52的最新版本

莫利布雷塞（Molibresib），研发代码为 GSK525762，是由 葛兰素史克（GSK）开发的一种口服、强效且具有选择性的 BET抑制剂。该药物属于表观遗传调控剂，通过特异性地占据 BET蛋白（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域结合口袋，阻断其识别组蛋白上的 乙酰化赖氨酸 标记。通过这种机制，莫利布雷塞 能够精准下调包括 MYC、BCL2 在内的多种致癌关键因子的表达。临床研究重点关注其在 NUT中线癌（NMC）、急性髓系白血病（AML）以及多种晚期实体瘤中的治疗潜力。

莫利布雷塞 (Molibresib)
GSK525762 · I-BET762 · 莫利布雷塞
Molibresib: Small-molecule targeting BET bromodomains BD1/BD2
核心靶标：BRD4 / BET家族
EntrezID 23533 (BRD4)
HGNCID 1105
UniProt O60885
分子量 约 424.9 g/mol
给药途径 口服 (Oral)
研发厂家 葛兰素史克 (GSK)
研究阶段 临床 I/II 期

分子机制：表观遗传阅读器的竞争抑制

莫利布雷塞 的作用核心在于阻断肿瘤细胞内特定的转录起始程序，其分子路径如下：

  • 识别阻断： 该分子模拟乙酰化赖氨酸的化学特征，高亲和力结合 BET 蛋白的 BD1 和 BD2 结构域。这使得 BET 蛋白（如 BRD4）无法锚定在染色质的 超级增强子 区域。
  • 致癌基因沉默： BET 蛋白解离后，招募 RNA聚合酶II 的效率大幅下降，导致 MYC 等被视为“不可成药”靶点的癌基因转录水平显著降低。
  • 针对 NMC 特异性： 在 NUT中线癌 中，该药能够瓦解由 BRD4-NUT 融合蛋白形成的超强转录复合物，诱导肿瘤细胞发生终末分化。

核心临床研究矩阵

研究队列 适应症/靶点特征 关键数据产出
NCT01587703 NUT中线癌 (NMC) 队列。 实现部分缓解 (PR) 且中位缓解持续时间优于既往化疗方案。
血液瘤扩展 复发难治性 AML 或 MDS。 观察到骨髓母细胞比例下降，并展现出对 MYC 轴心的抑制效应。
安全性特征 晚期肿瘤单药研究。 主要不良反应为 血小板减少、味觉改变及轻度胃肠道反应。

诊疗策略：从单药活性到联合增效

莫利布雷塞 的应用旨在通过表观遗传重塑为耐药患者提供新路径：

  • 联合用药逻辑： 在血液肿瘤中，该药常探索与 维奈克拉 或 去甲基化药物 联用，利用 BET 抑制对促存活蛋白 MCL1 的下调作用来增强凋亡诱导效果。
  • 剂量优化： 为应对 血小板减少 等剂量限制性毒性，临床多采用脉冲式给药（如给药 1 周停 1 周）以保障患者安全性。
  • 生物标志物导向： 筛选 MYC 表达强度高的患者，是提升 莫利布雷塞 临床响应率的重要策略。

关键相关概念

  • BET抑制剂： 针对表观遗传阅读器的广谱抗肿瘤药物类别。
  • BRD4： 调节基因转录延伸的关键骨架蛋白。
  • MYC： 广泛驱动细胞增殖的癌基因，莫利布雷塞 的核心下调目标。
  • NUT中线癌： 一种极高侵袭性且携带特异性基因融合的罕见鳞癌。
       学术参考文献与权威点评

[1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of molibresib (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项研究初步验证了莫利布雷塞在 NMC 领域的突破性，定义了该药在人类中的药代动力学特性。

[2] Postel-Vinay S, et al. (2019). Phase I/II study of the BET inhibitor molibresib in patients with NUT carcinoma and other solid tumours. Annals of Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子作为表观遗传干预工具，在克服传统化疗耐药肿瘤中的科学地位。 

           莫利布雷塞 (Molibresib) 诊疗生态 · 知识图谱
关联靶点 BRD4•MYC•BCL2•BD1/BD2•P-TEFb
同类产品 Pelabresib•BMS-986158•Birabresib
战略实体 GSK•FDA•ASCO•NCCN指南
前沿方向 针对去势抵抗性前列腺癌活性研究•联合PD-1抑制剂•BET降解剂PROTAC•MYC驱动型实体瘤筛选
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=莫利布雷塞&oldid=314071”