PI3K

PI3K（Phosphoinositide 3-kinase），即磷酸肌醇 3-激酶，是一个在真核细胞中高度保守的脂质激酶家族。它们的核心功能是在磷脂酰肌醇（PI）的肌醇环第 3 位羟基上添加一个磷酸基团。根据结构和底物特异性，PI3K 分为 I、II、III 三类，其中与人类癌症和免疫疾病关系最密切的是 Class I PI3K。Class I PI3K 是异二聚体，由调节亚基（如 p85）和催化亚基（p110）组成。在生长因子（如 胰岛素）或抗原刺激下，PI3K 催化膜脂质 PIP2 转化为著名的第二信使 PIP3，进而招募并激活 AKT 和 PDK1，启动细胞生长、代谢和存活程序。PI3K 通路的异常激活（如 PIK3CA 突变或 PTEN 丢失）是癌症中最常见的驱动事件之一。

PI3K · 激酶档案

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                   p110/p85 异二聚体

脂质激酶 / 代谢调节者

全称	Phosphoinositide 3-kinase
EC 编号	2.7.1.137
主要类别	Class I, Class II, Class III
催化亚基	p110α, p110β, p110δ, p110γ
调节亚基	p85, p101, p84
底物/产物	PIP2 → PIP3
拮抗因子	PTEN, SHIP1
抑制剂	阿培利司, 艾代拉里斯, Copanlisib

分子机制：四重奏的分工

Class I PI3K 包含四个催化亚基异构体（Isoforms），它们在组织分布和功能上具有明确的分工，这直接决定了药物研发的方向。

• PI3Kα (由 PIK3CA 编码)：
  分布： 广泛表达于所有组织。
  功能： 主要响应胰岛素和 RTK 信号，调控葡萄糖代谢和细胞生长。是实体瘤（如乳腺癌）中最常突变的亚型。
• PI3Kβ (由 PIK3CB 编码)：
  分布： 广泛表达。
  功能： 在 PTEN 缺失的肿瘤中发挥主导作用，且与 GPCR 信号偶联。还参与血小板聚集。
• PI3Kδ (由 PIK3CD 编码)：
  分布： 主要限于白细胞（免疫系统）。
  功能： 调控 B 细胞和 T 细胞的发育、活化及信号传导（BCR 信号）。是血液系统恶性肿瘤（如 CLL）的关键靶点。
• PI3Kγ (由 PIK3CG 编码)：
  分布： 免疫细胞。
  功能： 唯一由 G蛋白βγ亚基 直接激活的亚型，主要调控趋化因子驱动的细胞迁移（如中性粒细胞、巨噬细胞）。是癌症免疫治疗的新兴靶点（调节肿瘤微环境）。

临床景观：从实体瘤到血液病

PI3K 通路的异常激活方式多种多样，针对不同亚型的抑制剂适应症截然不同。

疾病	关键驱动亚型	治疗策略
乳腺癌 (HR+)	PI3Kα (PIK3CA突变)	约 40% 的患者携带 PIK3CA 激活突变。使用 α 特异性抑制剂 阿培利司 联合氟维司群。
慢性淋巴细胞白血病 (CLL) / 滤泡性淋巴瘤	PI3Kδ (过度活跃)	癌细胞依赖 BCR 信号生存。使用 δ 特异性抑制剂 艾代拉里斯 (Idelalisib) 或 度维利塞。需警惕感染和自身免疫毒性。
PTEN 缺失肿瘤 (前列腺/胶质瘤)	PI3Kβ (代偿激活)	当 PTEN 丢失时，PI3Kβ 成为主要的驱动力。开发中的 β 特异性抑制剂（如 GSK2636771）旨在解决此问题。
PROS (过度生长谱系)	PI3Kα (体细胞嵌合)	罕见病。阿培利司获批用于治疗严重的 PIK3CA 相关过度生长综合征。

治疗策略：泛抑制的失败与特异性的胜利

PI3K 抑制剂的研发历史教训深刻。早期的泛 PI3K 抑制剂（同时抑制所有亚型）因毒性过大而屡屡失败，目前的标准是“精准打击”。

• 泛 PI3K 抑制剂 (Pan-PI3K)：
  如 Buparlisib, Pictilisib。
  困境： 同时抑制 α 亚型会导致严重的高血糖（胰岛素抵抗），抑制 δ/γ 亚型导致免疫毒性，抑制 β 亚型影响血小板。治疗窗太窄，难以在实体瘤中达到有效剂量。
• 亚型特异性抑制剂 (Isoform-selective)：
  阿培利司 (Alpelisib)： α-特异性。
  成功关键： 仅针对 PIK3CA 突变患者，虽然仍有高血糖副作用，但疗效显著，成为首个获批用于实体瘤的 PI3K 抑制剂。
  艾代拉里斯 (Idelalisib)： δ-特异性。
  机制： 阻断 B 细胞受体信号。主要副作用是腹泻和肝毒性（免疫介导）。
• 静脉给药的双重抑制剂：
  Copanlisib： 主要抑制 α 和 δ 亚型。采用间歇性静脉给药（IV），在淋巴瘤中获批，旨在通过药物清除期来减少持续的毒性。

关键关联概念

• PIP3： PI3K 的产物，招募 AKT 的“脂质灯塔”。
• PTEN： PI3K 的天然拮抗剂，最重要的抑癌基因之一。
• AKT (PKB)： PI3K 下游的主要效应激酶。
• PIK3CA： 编码 p110α 亚基的基因，突变热点。
• 高血糖： 抑制 PI3Kα 常见的剂量限制性毒性。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cantley LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science.
[学术点评]：奠基综述。Lewis Cantley（PI3K 发现者）系统阐述了 PI3K 家族的分类、生化特性及其在细胞生长和代谢中的中心地位，奠定了该领域的理论基础。

[2] Samuels Y, Wang Z, et al. (2004). High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science.
[学术点评]：突变发现。首次报道了 PIK3CA 基因在结直肠癌、脑瘤和胃癌中的高频体细胞突变，确立了 PI3Kα 是人类癌症中最重要的致癌基因之一。

[3] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：SOLAR-1 研究。证明了 α 特异性抑制剂阿培利司在 PIK3CA 突变乳腺癌中的临床获益，实现了 PI3K 靶向药物在实体瘤中的“零的突破”。

[4] Gopal AK, et al. (2014). PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：血液病突破。确立了 δ 特异性抑制剂在 B 细胞恶性肿瘤中的疗效，证明了针对免疫细胞特异性 PI3K 亚型的治疗策略是可行的。

PI3K · 知识图谱关联

           PIK3CA • PI3K/AKT/mTOR通路 • PTEN • 阿培利司 • 艾代拉里斯 • AKT • PIP3 • 乳腺癌 • CLL • 高血糖