“MET ex14 跳跃突变”的版本间的差异

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== 核心药物属性与 2025 医保价格 ==
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'''MET 14号外显子跳跃突变'''（英文：'''MET exon 14 skipping'''，简称 '''MET ex14'''），是 [[c-Met|MET]] 基因发生的一种特殊类型的突变。
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这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是[[非小细胞肺癌]] (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点<ref name="Drilon2020">Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. ''Nat Med''. 2020;26(1):47-51.</ref>。
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== 分子机制 ==
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MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
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# '''正常情况：'''
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#* MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
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#* 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
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#* 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 '''c-Cbl''' 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
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# '''突变情况 (ex14 skipping)：'''
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#* 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
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#* 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
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#* '''后果：''' c-Cbl 无法结合，MET '''无法被泛素化降解'''。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。
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== 流行病学 ==
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MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 [[ALK融合基因|ALK]] 重排相当，是独立的致癌驱动因素。
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* '''非小细胞肺癌 (NSCLC)：''' 总体发生率约为 3% - 4%。
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* '''肺肉瘤样癌 (PSC)：''' 发生率高达 '''20% - 30%'''。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
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* '''人群特征：''' 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。
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== 靶向治疗药物 ==
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针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。
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=== 已获批药物对比 ===
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|+ '''全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂'''
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| '''阿贝西利''' || $150mg\ BID$, 连续 || 约 1,100 - 1,300 元 || 具脑转移活性，唯一辅助治疗获批
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| 沃瑞沙
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| style="text-align: left;" | * '''中国首个'''获批的特异性 MET 抑制剂。<br>* 高选择性 Type Ib 抑制剂。<br>* 脑转移控制良好。
 
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| '''哌柏西利''' || $125mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,150 - 1,400 元 || 需随餐服用，临床应用历史最久
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| '''[[谷美替尼]]'''<br>(Glumetinib)
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| 海益坦
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| [[海和药物]]
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| style="text-align: left;" | * 中国自主研发。<br>* 2023年获 NMPA 批准上市。<br>* 强效高选择性。
 
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| '''达尔西利''' || $150mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,250 - 1,550 元 || 国产原研，针对亚洲人群优化
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| '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(Bozitinib)
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| 万比锐
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| [[浦润奥生物]]
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| style="text-align: left;" | * 2023年底获批。<br>* 对脑转移患者有较好疗效。
 
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| '''瑞波西利''' || $600mg\ QD$, 服3停1 || 约 1,500 - 1,850 元 || 显著 OS 获益，需监测 QTc 间期
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| '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib)
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| Tabrecta
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| [[诺华]]
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| style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
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| '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
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| Tepmetko
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| [[默克]]
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| style="text-align: left;" | * 全球首个获批 (日本)。<br>* 一天一次口服，长半衰期。
 
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== 市场与可及性 (2025年参考) ==
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截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
  
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== 针对结直肠癌 (MET 14跳跃) 的应用方案 ==
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{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto;"
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在结直肠癌中，CDK4/6 抑制剂常作为“旁路耐药封锁剂”联用：
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|+ '''国内上市 MET 抑制剂价格与医保政策一览 (2025)'''
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* '''METi + 阿贝西利'''：针对 [[MET 14号外显子跳跃]] 或 MET 扩增患者，阻断信号由旁路逃逸至细胞周期。
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* '''临床获益'''：通过诱导“肿瘤衰老（Senescence）”，增强免疫系统对耐药克隆的清除能力。
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! style="background:#e6e6e6; width: 25%; text-align:center;" | 药品名称
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! style="background:#e6e6e6; width: 30%; text-align:center;" | 参考价格 (元/盒)
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! style="background:#e6e6e6; width: 45%; text-align:center;" | 医保与援助政策
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| style="text-align:center;" | '''[[赛沃替尼]]'''<br>(沃瑞沙)
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| style="text-align:center;" | '''5,289.9'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(医保前)</span>
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| * '''纳入医保''' (限含铂化疗后进展/不耐受)。<br>* 医保报销后自付比例大幅降低。
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| style="text-align:center;" | '''2,400 - 5,289'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(视规格)</span>
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| * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 200mg规格约 5289元；50mg规格约 2400元。
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| style="text-align:center;" | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Tabrecta)
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| * '''纳入医保'''。<br>* 报销比例通常为 70%-80%。<br>* 患者自付约 20%-30%。
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| style="text-align:center;" | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepmetko)
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| style="text-align:center;" | '''3,000 - 5,000'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(30片)</span>
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| * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 价格根据地区政策略有波动。
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| style="text-align:center;" | '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(万比锐)
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| style="text-align:center;" | '''20,400'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(自费)</span>
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| * '''暂未纳入医保'''，需全额自费。<br>* 可申请“迈锐新生”患者援助项目 (PAP) 以减轻负担。
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<div style="font-size:85%; color:#666; padding:5px; background-color:#f9f9f9; border:1px solid #eee; margin: 0 auto; width: 90%; text-align: center;">'''注：''' 医保报销比例受地区政策影响，规格差异会导致单盒价格不同，建议咨询医生选择最适合的方案。</div>
  
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== 检测方法 ==
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由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
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* '''RNA-NGS (二代测序)：''' 是检测的'''金标准'''。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
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* '''DNA-NGS：''' 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
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* '''IHC (免疫组化)：''' 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。
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== 获得性耐药 ==
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与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。
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* '''旁路激活：''' 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
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* '''二次突变：''' MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。
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== 历史沿革 ==
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* '''2003年：''' 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
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* '''2015年：''' 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
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* '''2020年：''' FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
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* '''2021年：''' 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。
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== 参见 ==
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* [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
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* [[c-Met]] (肝细胞生长因子受体)
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* [[靶向治疗]]
 +
* [[泛素化]]
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
−
# 国家肿瘤质控中心. [[CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌临床应用专家共识 (2023版)]]. 中华肿瘤杂志.
+
<references />
−
# Wang L, et al. [[MET exon 14 skipping as a targetable bypass in CRC]]. ''Cancer Discovery (2025 Update)''.
+
 
−
# 葛睿, 王碧芸, 等. [[乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识]]. 中华肿瘤杂志.
+
<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;">
 +
<div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肺癌]] · 驱动基因与靶向治疗</div>
 +
<div style="line-height:1.6em; text-align:center;">
 +
'''常见突变：''' [[EGFR突变|EGFR]] · [[KRAS突变|KRAS]] · [[ALK融合基因|ALK]] · [[ROS1融合基因|ROS1]]<br>
 +
'''少见突变：''' [[MET ex14 跳跃突变|MET ex14]] · [[RET融合基因|RET]] · [[BRAF突变|BRAF V600E]] · [[NTRK融合基因|NTRK]]<br>
 +
'''MET抑制剂：''' [[赛沃替尼]] · [[谷美替尼]] · [[卡马替尼]] · [[特泊替尼]] · [[伯瑞替尼]]
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</div>
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</div>
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[[Category:肿瘤学]]
 +
[[Category:肺癌]]
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[[Category:基因突变]]
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[[Category:靶向药物]]

2025年12月24日 (三) 12:10的最新版本


MET 14号外显子跳跃突变
240px
突变导致 MET 受体无法降解（示意图）
英文全称 MET exon 14 skipping
突变类型 剪接变异 (Splicing mutation)
涉及基因 MET 原癌基因
核心后果 丢失 c-Cbl 结合位点
(受体降解受阻)
主要癌种 非小细胞肺癌 (NSCLC)
发生率 肺腺癌 (3-4%)
肺肉瘤样癌 (~30%)
靶向药物 赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼

MET 14号外显子跳跃突变（英文：MET exon 14 skipping，简称 MET ex14），是 MET 基因发生的一种特殊类型的突变。

这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是非小细胞肺癌 (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点[1]。

分子机制[编辑 | 编辑源代码]

MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。

  1. 正常情况：
    • MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
    • 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
    • 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 c-Cbl 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
  2. 突变情况 (ex14 skipping)：
    • 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
    • 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
    • 后果： c-Cbl 无法结合，MET 无法被泛素化降解。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。

流行病学[编辑 | 编辑源代码]

MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 ALK 重排相当，是独立的致癌驱动因素。

  • 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 总体发生率约为 3% - 4%。
  • 肺肉瘤样癌 (PSC)： 发生率高达 20% - 30%。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
  • 人群特征： 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。

靶向治疗药物[编辑 | 编辑源代码]

针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

已获批药物对比[编辑 | 编辑源代码]

全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂
通用名 商品名 研发企业 特点与地位
赛沃替尼
(Savolitinib) 		沃瑞沙 和黄医药 * 中国首个获批的特异性 MET 抑制剂。
* 高选择性 Type Ib 抑制剂。
* 脑转移控制良好。
谷美替尼
(Glumetinib) 		海益坦 海和药物 * 中国自主研发。
* 2023年获 NMPA 批准上市。
* 强效高选择性。
伯瑞替尼
(Bozitinib) 		万比锐 浦润奥生物 * 2023年底获批。
* 对脑转移患者有较好疗效。
卡马替尼
(Capmatinib) 		Tabrecta 诺华 * FDA 首个获批药物。
* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
特泊替尼
(Tepotinib) 		Tepmetko 默克 * 全球首个获批 (日本)。
* 一天一次口服，长半衰期。

市场与可及性 (2025年参考)[编辑 | 编辑源代码]

截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。

国内上市 MET 抑制剂价格与医保政策一览 (2025)
药品名称 参考价格 (元/盒) 医保与援助政策
赛沃替尼
(沃瑞沙) 		5,289.9
(医保前) 		* 纳入医保 (限含铂化疗后进展/不耐受)。
* 医保报销后自付比例大幅降低。
谷美替尼
(海益坦) 		2,400 - 5,289
(视规格) 		* 纳入医保 (限局部晚期或转移性)。
* 200mg规格约 5289元；50mg规格约 2400元。
卡马替尼
(Tabrecta) 		14,280
(医保后) 		* 纳入医保。
* 报销比例通常为 70%-80%。
* 患者自付约 20%-30%。
特泊替尼
(Tepmetko) 		3,000 - 5,000
(30片) 		* 纳入医保 (限局部晚期或转移性)。
* 价格根据地区政策略有波动。
伯瑞替尼
(万比锐) 		20,400
(自费) 		* 暂未纳入医保，需全额自费。
* 可申请“迈锐新生”患者援助项目 (PAP) 以减轻负担。
注： 医保报销比例受地区政策影响，规格差异会导致单盒价格不同，建议咨询医生选择最适合的方案。

检测方法[编辑 | 编辑源代码]

由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。

  • RNA-NGS (二代测序)： 是检测的金标准。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
  • DNA-NGS： 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
  • IHC (免疫组化)： 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。

获得性耐药[编辑 | 编辑源代码]

与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。

  • 旁路激活： 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
  • 二次突变： MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。

历史沿革[编辑 | 编辑源代码]

  • 2003年： 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
  • 2015年： 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
  • 2020年： FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
  • 2021年： 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26(1):47-51.
肺癌 · 驱动基因与靶向治疗

常见突变： EGFR · KRAS · ALK · ROS1
少见突变： MET ex14 · RET · BRAF V600E · NTRK
MET抑制剂： 赛沃替尼 · 谷美替尼 · 卡马替尼 · 特泊替尼 · 伯瑞替尼

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