“PARP抑制剂”的版本间的差异

来自医学百科
小
 
第1行： 第1行：
−
PARP 抑制剂 是现代肿瘤药物研发史上最成功的案例之一，它完美诠释了从“基因发现 (BRCA)”到“机制探索 (合成致死)”再到“临床落地”的转化医学闭环。它是 [[BRCA1/2]] 突变和 [[同源重组缺陷]] (HRD) 患者的“救命药”，特别是在卵巢癌维持治疗中彻底改变了临床实践。
+
<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">
  
−
== PARP抑制剂 ==
+
    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
−
[[File:PARP_Trapping_Mechanism.jpg|thumb|350px|right|PARP 抑制剂的双重机制：不仅抑制 PARP 酶的修复活性，更重要的是将 PARP 蛋白“捕获” (Trap) 在 DNA 上，形成路障，导致 DNA 复制叉崩溃。|链接=Special:FilePath/PARP_Trapping_Mechanism.jpg]]
+
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
−
'''PARP 抑制剂'''（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors），即'''聚ADP-核糖聚合酶抑制剂'''，是一类利用 [[合成致死]] 原理杀灭癌细胞的靶向抗肿瘤药物。
+
            <strong>PARP抑制剂</strong>（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors, PARPi）是一类靶向 DNA 损伤修复机制（DDR）的小分子靶向药物。其核心原理是利用<strong>[[合成致死]]</strong>（Synthetic Lethality）效应：PARP 酶负责修复 DNA <strong>单链断裂</strong>（SSB），当其被抑制时，单链断裂在复制过程中转化为<strong>双链断裂</strong>（DSB）。对于携带 <strong>[[BRCA1]]/[[BRCA2]]</strong> 突变或具有<strong>[[同源重组缺陷]]</strong>（HRD）的癌细胞，因无法修复这种致死性的双链损伤而死亡；而正常细胞由于保留了同源重组修复功能，能够存活。这一机制使 PARP 抑制剂成为[[卵巢癌]]、[[乳腺癌]]、[[胰腺癌]]及[[前列腺癌]]治疗的里程碑式药物。
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
该类药物通过阻断 PARP 酶对 DNA 单链损伤的修复，促使癌细胞内积累大量无法修复的双链断裂。对于自身已存在 [[同源重组修复]] (HRR) 缺陷（如 [[BRCA1/2]] 突变）的肿瘤细胞，这种双重打击是致命的；而正常细胞因保留了修复功能，受到影响较小。
+
    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 +
       
 +
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 +
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">PARP 抑制剂</div>
 +
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitor (点击展开)</div>
 +
        </div>
 +
       
 +
        <div class="mw-collapsible-content">
 +
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 +
                [Image:Synthetic_lethality_PARP_BRCA]
 +
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：合成致死效应</div>
 +
            </div>
  
−
== 基本信息 ==
+
            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
−
{| class="wikitable"
+
                <tr>
−
|-
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th>
−
! 中文名称 || PARP 抑制剂
+
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">PARP1, PARP2</td>
−
|-
+
                </tr>
−
! 英文名称 || PARP Inhibitors (PARPi)
+
                <tr>
−
|-
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用机制</th>
−
! 作用靶点 || PARP1, PARP2
+
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">酶抑制 + [[PARP捕获]]</td>
−
|-
+
                </tr>
−
! 核心机制 || [[合成致死]]、PARP 捕获 (Trapping)
+
                <tr>
−
|-
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心生物标志物</th>
−
! 代表药物 || [[奥拉帕利]]、尼拉帕利、氟唑帕利等
+
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[BRCA突变]], [[HRD评分]]</td>
−
|-
+
                </tr>
−
! 核心适应症 || 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌
+
                <tr>
−
|}
+
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代表药物</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[奥拉帕利]], [[尼拉帕利]]</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要适应症</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">卵巢癌 (维持治疗), 乳腺癌</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">不良反应</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">贫血, 恶心, 骨髓抑制</td>
 +
                </tr>
 +
            </table>
 +
        </div>
 +
    </div>
  
−
== 作用机制：不仅是“抑制” ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">双重机制：不仅仅是“关掉开关”</h2>
−
PARP 抑制剂的抗癌效力来源于两个层面的机制叠加：
+
   
 +
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 +
        PARP 抑制剂的抗肿瘤活性来源于两个独立的机制，其中后者毒性更强、杀伤力更大：
 +
    </p>
  
−
=== 1. 催化抑制 (Catalytic Inhibition) ===
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
* PARP 酶主要负责探测和修复 DNA '''单链断裂 (SSB)'''。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>催化抑制 (Catalytic Inhibition)：</strong>
−
* 药物通过占据 PARP 酶的催化中心，阻断其修复功能，导致单链断裂在 DNA 复制过程中转化为更严重的'''双链断裂 (DSB)'''。
+
            <br>药物竞争性结合 PARP 酶的 NAD+ 结合口袋，阻止其合成多聚 ADP 核糖链（PARylation），从而阻断单链断裂（SSB）的修复。未修复的 SSB 在 DNA 复制时遇到复制叉，会导致复制叉崩塌，产生双链断裂（DSB）。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PARP 捕获 (PARP Trapping)：</strong>
 +
            <br>这被认为是比单纯酶抑制更重要的杀伤机制。药物将 PARP 蛋白<strong>“锁死”</strong>（Trapping）在受损的 DNA 链上，形成一种极具细胞毒性的 DNA-蛋白质复合物。这种路障比单纯的 DNA 断裂更难清除，会直接阻挡复制叉的推进，诱导细胞凋亡。
 +
            <br><em>注：不同药物的捕获能力不同，Talazoparib >> Niraparib > Olaparib。</em></li>
 +
    </ul>
  
−
=== 2. PARP 捕获 (PARP Trapping) ===
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">全球药物全景图</h2>
−
* 这是新一代 PARP 抑制剂更关键的杀伤机制。
+
   
−
* 药物将 PARP 酶“锁”在 DNA 损伤位点上，形成毒性的蛋白质-DNA 复合物。这就像在铁轨（DNA）上设置了路障（被捕获的 PARP），导致疾驰的火车（DNA 复制叉）脱轨崩溃。
+
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
−
* '''合成致死'''：
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
−
** '''正常细胞'''：利用 [[BRCA1/2]] 介导的同源重组修复 (HR) 通路绕过路障，存活。
+
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
** '''肿瘤细胞'''：因 BRCA 突变或 [[同源重组缺陷]] (HRD)，无法修复崩溃的复制叉，导致基因组崩塌，'''死亡'''。
+
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">通用名</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">商品名 (原研)</th>
 +
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">特点与地位</th>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[奥拉帕利]] (Olaparib)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Lynparza</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>全球首个</strong>获批。适应症最广（卵巢/乳腺/胰腺/前列腺）。PARP捕获能力中等，耐受性较好。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[尼拉帕利]] (Niraparib)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Zejula</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">药代动力学优异（半衰期长）。在卵巢癌全人群维持治疗中数据亮眼，无需 BRCA 突变即可使用。血小板减少症常见。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[塔拉唑帕利]] (Talazoparib)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Talzenna</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>最强 PARP 捕获剂</strong>（比奥拉帕利强约100倍）。药效极强，但骨髓抑制毒性也最大。主要用于乳腺癌。</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[氟唑帕利]] (Fluzoparib)</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">艾瑞颐</td>
 +
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">中国首个原研。具有较高的 PARP1 选择性。</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 临床应用 ==
+
    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">从 BRCA 到 HRD：人群的扩张</h2>
−
=== 1. 卵巢癌：维持治疗的基石 ===
+
   
−
PARP 抑制剂彻底改变了卵巢癌的治疗模式。
+
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
* '''一线维持治疗'''：对于含铂化疗达到缓解的晚期卵巢癌患者（特别是 BRCA 突变或 HRD 阳性），接续使用 PARP 抑制剂可显著推迟复发（PFS 延长数年甚至达到临床治愈）。
+
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">铂敏感 = PARP 敏感？</h3>
−
* '''全程管理'''：从一线到后线复发，均有重要地位。
+
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 +
            临床上常将<strong>“铂类化疗敏感”</strong>作为使用 PARP 抑制剂的替代指征。因为铂类药物造成 DNA 加合物，同样需要同源重组（HR）通路来修复。如果肿瘤对铂类敏感，暗示其 HR 通路可能存在缺陷（即 HRD），因此大概率对 PARP 抑制剂有效。
 +
        </p>
 +
    </div>
  
−
=== 2. 其他实体瘤 ===
+
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
* '''乳腺癌'''：用于治疗 HER2 阴性、BRCA 胚系突变的晚期乳腺癌。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BRCA1/2 突变：</strong> 疗效最好（“钻石突变”）。</li>
−
* '''前列腺癌'''：用于治疗去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，特别是携带 BRCA、ATM 等 DNA 修复基因突变的患者。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HRD 阳性 (BRCA wt)：</strong> 疗效次之。指虽然 BRCA 没突变，但基因组出现了类似 BRCA 突变造成的瘢痕（LOH, TAI, LST），提示功能缺失。</li>
−
* '''胰腺癌'''：一线含铂化疗后的维持治疗。
+
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HRD 阴性 / HRP：</strong> 疗效最差。通常建议联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或免疫治疗来增效。</li>
 +
    </ul>
  
−
== 代表药物 ==
+
    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
−
不同药物在“酶抑制活性”和“捕获能力”上存在差异，导致临床给药方式和毒性不同：
+
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span>
−
* '''奥拉帕利 (Olaparib)'''：全球首个获批，适应症最广，均衡性好。
+
       
−
* '''尼拉帕利 (Niraparib)'''：生物利用度高，半衰期长（每日一次），且具有较强的“穿越血脑屏障”能力，但血小板减少症发生率较高。
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
* '''氟唑帕利 (Fluzoparib)'''：中国原研药物，具有极强的 PARP 捕获能力。
+
            [1] <strong>Farmer H, et al. (2005).</strong> <em>Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
−
* '''卢卡帕利 (Rucaparib)'''、'''他拉唑帕利 (Talazoparib)''' 等。
+
            <span style="color: #475569;">[点评]：奠基之作，与同期的 Bryant 论文共同首次提出了 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中的“合成致死”效应。</span>
 +
        </p>
  
−
== 不良反应管理 ==
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
虽然副作用小于化疗，但仍需严密监测：
+
            [2] <strong>Moore K, et al. (2018).</strong> <em>Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (SOLO-1).</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
−
* '''血液学毒性'''：最常见。包括'''贫血'''（需输血）、'''血小板减少'''（需停药或减量）、中性粒细胞减少。
+
            <span style="color: #475569;">[点评]：改变指南的里程碑试验。显示奥拉帕利维持治疗使 BRCA 突变卵巢癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长了 3 年以上，确立了其一线维持治疗的地位。</span>
−
* '''消化道反应'''：恶心、呕吐（通常发生在治疗初期，随时间耐受）。
+
        </p>
−
* '''乏力'''：发生率较高，影响生活质量。
 
−
* '''罕见严重风险'''：长期使用可能轻微增加骨髓增生异常综合征 (MDS) / 急性髓系白血病 (AML) 的风险（<1.5%）。
 
  
−
== 伴随诊断 ==
+
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
使用 PARP 抑制剂前，通常需要进行基因检测以筛选优势人群：
+
            [3] <strong>Murai J, et al. (2012).</strong> <em>Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors.</em> <strong>[[Cancer Research]]</strong>. <br>
−
* '''[[BRCA1/2]]''' 检测：金标准。
+
            <span style="color: #475569;">[点评]：Yves Pommier 团队的研究，首次明确提出了“PARP 捕获”理论，解释了不同 PARP 抑制剂之间细胞毒性差异的分子机制。</span>
−
* '''[[同源重组缺陷]] (HRD)''' 检测：通过 [[二代测序]] (NGS) 评估“基因组瘢痕”，可将获益人群扩大约一倍（约 50% 的卵巢癌为 HRD 阳性）。
+
        </p>
 +
    </div>
  
−
== 参考文献 ==
+
    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
−
<references />
+
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
−
* [1] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. ''Science''. 2017.
+
            PARP抑制剂 · 知识图谱
−
* [2] Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. ''N Engl J Med''. 2018. (SOLO-1 研究：确立了奥拉帕利在一线维持治疗中的地位)
+
        </div>
−
* [3] Murai J, et al. Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. ''Cancer Res''. 2012. (阐明了 PARP 捕获机制)
+
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">相关基因</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRCA1]] • [[BRCA2]] • [[PALB2]] • [[ATM]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心机制</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[合成致死]] • [[PARP捕获]] • [[同源重组修复]] (HRR)</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">耐药机制</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[回复突变]] • [[MDR1]]外排 • [[复制叉保护]]</td>
 +
            </tr>
 +
            <tr>
 +
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">联合策略</td>
 +
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[贝伐珠单抗]] • [[WEE1抑制剂]] • [[ATR抑制剂]]</td>
 +
            </tr>
 +
        </table>
 +
    </div>
  
−
== 相关条目 ==
+
</div>
−
* [[合成致死]]
 
−
* [[BRCA1/2]]
 
−
* [[同源重组缺陷]] (HRD)
 
−
* [[奥拉帕利]]
 
−
* [[二代测序]] (NGS)
 
−
 
 
−
[[Category:靶向治疗]]
 
−
[[Category:抗肿瘤药物]]
 
−
[[Category:妇科肿瘤]]
 

2026年1月28日 (三) 15:18的最新版本

PARP抑制剂（Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitors, PARPi）是一类靶向 DNA 损伤修复机制（DDR）的小分子靶向药物。其核心原理是利用合成致死（Synthetic Lethality）效应：PARP 酶负责修复 DNA 单链断裂（SSB），当其被抑制时，单链断裂在复制过程中转化为双链断裂（DSB）。对于携带 BRCA1/BRCA2 突变或具有同源重组缺陷（HRD）的癌细胞，因无法修复这种致死性的双链损伤而死亡；而正常细胞由于保留了同源重组修复功能，能够存活。这一机制使 PARP 抑制剂成为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌治疗的里程碑式药物。

PARP 抑制剂
Poly (ADP-ribose) Polymerase Inhibitor (点击展开)
               [Image:Synthetic_lethality_PARP_BRCA]
核心机制：合成致死效应
主要靶点 PARP1, PARP2
作用机制 酶抑制 + PARP捕获
核心生物标志物 BRCA突变, HRD评分
代表药物 奥拉帕利, 尼拉帕利
主要适应症 卵巢癌 (维持治疗), 乳腺癌
不良反应 贫血, 恶心, 骨髓抑制

双重机制：不仅仅是“关掉开关”

PARP 抑制剂的抗肿瘤活性来源于两个独立的机制，其中后者毒性更强、杀伤力更大：

  • 催化抑制 (Catalytic Inhibition)：
    药物竞争性结合 PARP 酶的 NAD+ 结合口袋，阻止其合成多聚 ADP 核糖链（PARylation），从而阻断单链断裂（SSB）的修复。未修复的 SSB 在 DNA 复制时遇到复制叉，会导致复制叉崩塌，产生双链断裂（DSB）。
  • PARP 捕获 (PARP Trapping)：
    这被认为是比单纯酶抑制更重要的杀伤机制。药物将 PARP 蛋白“锁死”（Trapping）在受损的 DNA 链上，形成一种极具细胞毒性的 DNA-蛋白质复合物。这种路障比单纯的 DNA 断裂更难清除，会直接阻挡复制叉的推进，诱导细胞凋亡。
    注：不同药物的捕获能力不同，Talazoparib >> Niraparib > Olaparib。

全球药物全景图

通用名 商品名 (原研) 特点与地位
奥拉帕利 (Olaparib) Lynparza 全球首个获批。适应症最广（卵巢/乳腺/胰腺/前列腺）。PARP捕获能力中等，耐受性较好。
尼拉帕利 (Niraparib) Zejula 药代动力学优异（半衰期长）。在卵巢癌全人群维持治疗中数据亮眼，无需 BRCA 突变即可使用。血小板减少症常见。
塔拉唑帕利 (Talazoparib) Talzenna 最强 PARP 捕获剂（比奥拉帕利强约100倍）。药效极强，但骨髓抑制毒性也最大。主要用于乳腺癌。
氟唑帕利 (Fluzoparib) 艾瑞颐 中国首个原研。具有较高的 PARP1 选择性。

从 BRCA 到 HRD：人群的扩张

铂敏感 = PARP 敏感？

临床上常将“铂类化疗敏感”作为使用 PARP 抑制剂的替代指征。因为铂类药物造成 DNA 加合物，同样需要同源重组（HR）通路来修复。如果肿瘤对铂类敏感，暗示其 HR 通路可能存在缺陷（即 HRD），因此大概率对 PARP 抑制剂有效。

  • BRCA1/2 突变： 疗效最好（“钻石突变”）。
  • HRD 阳性 (BRCA wt)： 疗效次之。指虽然 BRCA 没突变，但基因组出现了类似 BRCA 突变造成的瘢痕（LOH, TAI, LST），提示功能缺失。
  • HRD 阴性 / HRP： 疗效最差。通常建议联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或免疫治疗来增效。
       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Farmer H, et al. (2005). Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature.
[点评]：奠基之作，与同期的 Bryant 论文共同首次提出了 PARP 抑制剂在 BRCA 缺陷细胞中的“合成致死”效应。

[2] Moore K, et al. (2018). Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (SOLO-1). New England Journal of Medicine.
[点评]：改变指南的里程碑试验。显示奥拉帕利维持治疗使 BRCA 突变卵巢癌患者的中位无进展生存期（PFS）延长了 3 年以上，确立了其一线维持治疗的地位。

[3] Murai J, et al. (2012). Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors. Cancer Research.
[点评]：Yves Pommier 团队的研究，首次明确提出了“PARP 捕获”理论，解释了不同 PARP 抑制剂之间细胞毒性差异的分子机制。 

           PARP抑制剂 · 知识图谱
相关基因 BRCA1 • BRCA2 • PALB2 • ATM
核心机制 合成致死 • PARP捕获 • 同源重组修复 (HRR)
耐药机制 回复突变 • MDR1外排 • 复制叉保护
联合策略 贝伐珠单抗 • WEE1抑制剂 • ATR抑制剂
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=PARP抑制剂&oldid=315997”