“Onatasertib”的版本间的差异

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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             奥那色替(Onatasertib)，研发代码为CC-223，是由塞尔基因(Celgene，现属BMS)开发的一种口服、强效、ATP竞争性的<strong>[[mTOR激酶抑制剂]]</strong>。作为第二代mTOR抑制剂(TORKi)，其独特之处在于能够同时阻断<strong>[[mTORC1]]</strong>和<strong>[[mTORC2]]</strong>两个复合体。相比于仅针对mTORC1的第一代类似物(如依维莫司)，奥那色替能更全面地抑制<strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong>通路，并有效防止由mTORC2介导的AKT反馈性激活。该药主要用于探索治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤及晚期实体瘤。
+
             <strong>[[Onatasertib]]</strong>，研发代码为<strong>[[CC-223]]</strong>，是一种由[[塞尔基因]]([[Celgene]]，现属[[BMS]])研发的强效、口服、高选择性<strong>[[mTORC1/mTORC2双重抑制剂]]</strong>。作为第二代[[mTOR抑制剂]]，[[Onatasertib]]通过ATP竞争性抑制<strong>[[mTOR]]</strong>激酶活性，不仅能阻断由[[mTORC1]]介导的蛋白合成，还能有效克服第一代[[雷帕霉素]]类似物（[[Rapalogs]]）引起的[[AKT]]反馈性激活。临床上主要针对<strong>[[晚期实体瘤]]</strong>、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>及<strong>[[非霍奇金淋巴瘤]]</strong>（[[NHL]]）进行开发。其独特的双重阻断机制为破解[[PI3K/AKT/mTOR通路]]异常激活导致的肿瘤耐药提供了重要策略。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那色替 (Onatasertib)</div>
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             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Onatasertib (CC-223)</div>
−
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CC-223·mTORC1/2抑制剂·点击展开</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">奥纳色替·mTORC1/2 Inhibitor·点击展开</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
−
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Onatasertib: ATP-competitive mTOR kinase inhibitor</div>
+
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Onatasertib Structure: ATP-competitive dual mTOR inhibitor</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
−
               
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：mTOR (FRAP1)</div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：mTORC1/2双重阻断</div>
 
 
             </div>
 
             </div>
  
第26行： 第25行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475([[mTOR]])</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475([[MTOR]])</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第38行： 第37行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约421.5g/mol</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">404.4 g/mol</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Celgene / BMS</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Daily)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见毒性</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">第二代mTOR抑制剂</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">高血糖、腹泻、皮疹</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th>
−
                     <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">克服雷帕霉素耐药</td>
+
                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">克服[[雷帕霉素]]耐药</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第56行： 第55行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：深度阻断信号逃逸</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：深度阻断 mTORC 信号复合体</h2>
−
   
 
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         奥那色替通过与mTOR激酶的ATP结合位点直接竞争，实现了对信号通路的垂直封锁：
+
         [[Onatasertib]]作为第二代激酶抑制剂，其作用机制较第一代抑制剂（如[[依维莫司]]）更为彻底：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">抑制<strong>mTORC2</strong>：第一代药物无法阻断mTORC2，导致其反馈性地磷酸化AKT的Ser473位点。奥那色替通过封锁mTORC2，有效截断了这一关键生存信号。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> 不同于别构抑制剂，Onatasertib 直接作用于 <strong>[[mTOR]]</strong> 的激酶结构域 ATP 结合口袋，全面抑制 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong> 的活性。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">强化<strong>4EBP1</strong>下调：相比雷帕霉素，奥那色替对4EBP1磷酸化的抑制更为彻底，从而显著阻碍蛋白质翻译起始及细胞周期进展。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>消除反馈通路：</strong> 传统的 mTORC1 抑制会诱导 [[IGF-1R]] 介导的 <strong>[[AKT]] (Ser473)</strong> 磷酸化反馈性升高。[[Onatasertib]] 通过抑制 mTORC2 阻断了这一反馈通路，从而更深地抑制细胞增殖。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">双重靶向优势：同时作用于mTORC1和mTORC2，可协同抑制血管生成及细胞存活通路，克服由于单一复合体抑制而产生的代偿性耐药。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制下游效应子：</strong> 该药能高效下调 <strong>[[4E-BP1]]</strong> 的磷酸化和 <strong>[[p70S6K]]</strong> 的活性，从转录翻译水平协同抑制肿瘤细胞生长。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与证据矩阵</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与获益矩阵</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验代码</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验阶段/名称</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群场景</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">目标人群</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观发现</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据/结论</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">NCT01170390</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Phase I Study]] (CC-223-ST-001)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在弥漫大B细胞淋巴瘤中观察到部分缓解，证实通路阻断有效。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了 <strong>45mg QD</strong> 的推荐剂量；在 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 患者中观察到初步应答。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乳腺癌研究</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[B细胞淋巴瘤]] 队列</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR+/HER2-晚期乳腺癌；联合氟维司群。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发或难治性 [[NHL]]。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在依维莫司进展后的患者中，展现了克服二次耐药的潜力。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong> 患者显示出较高的代谢缓解率。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性监测</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全临床人群。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群汇总分析。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要毒性包括<strong>高血糖</strong>、皮疹及疲劳，与其药理作用模式相符。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要的 3 级以上副反应为 <strong>[[高血糖]] (20%以上)</strong> 和腹泻。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：精准分层与毒性管控</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：代谢毒性管控与精准筛选</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         奥那色替的临床应用需紧密结合分子诊断结果，以实现治疗获益的最大化：
+
         [[Onatasertib]] 的临床应用需重点关注其作为广谱通路抑制剂带来的<strong>[[脱靶效应]]</strong>：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">筛选标志物：研究表明，携带<strong>PIK3CA</strong>突变或<strong>PTEN</strong>缺失的肿瘤对奥那色替更为敏感。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血糖管理策略：</strong> 由于 mTORC2 抑制会干扰胰岛素信号传导，患者常出现明显的<strong>[[高血糖]]</strong>。临床实践中建议在给药前控制基线血糖，并联合使用 [[二甲双胍]] 等降糖药。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">代谢风险干预：由于抑制mTORC2会干扰胰岛素信号传导，治疗期间需严密监测空腹血糖，必要时采取降糖干预。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子标记物筛选：</strong> 携带 <strong>[[PTEN缺失]]</strong>、<strong>[[PIK3CA突变]]</strong> 或 <strong>[[AKT扩增]]</strong> 的肿瘤对 Onatasertib 往往更为敏感，建议在用药前进行基因检测。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">联合用药探索：在激素受体阳性乳腺癌中，奥那色替常与内分泌药物联用，旨在通过阻断逃逸通路延缓耐药发生。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药序贯考量：</strong> 对于第一代 mTOR 抑制剂耐药的患者，Onatasertib 作为二线救治方案具有理论优势。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第106行： 第104行：
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
 
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]</strong>：磷酸化AKT核心位点的重要蛋白复合体。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 调控 AKT Ser473 位点磷酸化的核心复合体，是 Onatasertib 的核心靶标之一。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TORKi]]</strong>：直接作用于mTOR激酶催化域的第二代抑制剂总称。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]通路：</strong> 肿瘤中最常发生变异的增殖通路，Onatasertib 在此通路的远端节点进行精准打击。</li>
−
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4EBP1]]</strong>：蛋白质合成的关键调节因子，是评价奥那色替药效的核心指标。</li>
+
             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[依维莫司]] (Everolimus)：</strong> 代表性的第一代 mTOR 抑制剂，可作为 Onatasertib 的临床对照。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[反馈激活]]</strong>：肿瘤细胞在受到单一通路抑制后，通过代偿机制重新获得增殖能力。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PTEN]]：</strong> 负调节 PI3K 通路的抑癌基因，其功能的缺失往往预示着更好的药物反应。</li>
 
         </ul>
 
         </ul>
 
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I Study of CC-223, a Potent and Selective Inhibitor of mTOR Kinase.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
+
             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I, open-label, dose-escalation, and expansion study of the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor CC-223 in patients with advanced solid tumors or multiple myeloma.</em> <strong>[[Cancer]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项基石研究确立了奥那色替对mTOR通路双重抑制的临床可行性及安全性窗口。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究定义了 Onatasertib 的剂量边界，并首次证明了双重抑制剂在多种实体瘤中的临床可行性。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [2] <strong>[[The Lancet Oncology]]. (2024Update).</strong> <em>Targeting the PI3K-AKT-mTOR Axis in Advanced Malignancies: From Rapalogs to TORKi.</em> [Academic Review]<br>
+
             [2] <strong>Soria JC, et al. (2017).</strong> <em>CC-223, a potent and selective inhibitor of mTORC1 and mTORC2, in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.[Academic Review]<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述详尽阐述了以奥那色替为代表的二代抑制剂在克服传统治疗耐药方面的生物学机制。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：详细阐述了 Onatasertib 对 PI3K 通路的药理动力学抑制作用，是理解第二代 mTOR 抑制剂临床药理的重要文献。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
     <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
 
         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
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             奥那色替 (Onatasertib) 诊疗生态 · 知识图谱
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             Onatasertib (CC-223) 诊疗生态 · 知识图谱
 
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         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[4EBP1]]•[[S6K1]]•[[PIK3CA]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTOR]]•[[AKT]]•[[p70S6K]]•[[4E-BP1]]•[[PIK3CA]]•[[PTEN]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争/联合</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接竞品</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[依维莫司]]•[[阿必利塞]]•[[氟维司群]]•[[MEK抑制剂]]•[[AZD8186]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AZD2014]] (Vistusertib)•[[MLN0128]] (Sapanisertib)•[[依维莫司]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[AACR]]•[[Celgene]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[Celgene]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[ASCO]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿驱动</td>
+
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克服反馈激活研究]]•[[代谢重塑干预]]•[[CAR-NK序贯增敏]]•[[新型降解剂开发]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合免疫检查点抑制剂]]•[[克服EGFR-TKI耐药]]•[[PROTAC-mTOR降解剂]]•[[高血糖预测模型]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
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2026年1月9日 (五) 11:03的最新版本

Onatasertib，研发代码为CC-223，是一种由塞尔基因(Celgene，现属BMS)研发的强效、口服、高选择性mTORC1/mTORC2双重抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂，Onatasertib通过ATP竞争性抑制mTOR激酶活性，不仅能阻断由mTORC1介导的蛋白合成，还能有效克服第一代雷帕霉素类似物（Rapalogs）引起的AKT反馈性激活。临床上主要针对晚期实体瘤、非小细胞肺癌及非霍奇金淋巴瘤（NHL）进行开发。其独特的双重阻断机制为破解PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致的肿瘤耐药提供了重要策略。

Onatasertib (CC-223)
奥纳色替·mTORC1/2 Inhibitor·点击展开
Onatasertib Structure: ATP-competitive dual mTOR inhibitor
核心靶标：mTOR (FRAP1)
EntrezID 2475(MTOR)
HGNCID 3942
UniProt P42345
分子量 404.4 g/mol
给药途径 口服 (Daily)
常见毒性 高血糖、腹泻、皮疹
研究热点 克服雷帕霉素耐药

分子机制：深度阻断 mTORC 信号复合体

Onatasertib作为第二代激酶抑制剂，其作用机制较第一代抑制剂（如依维莫司）更为彻底：

  • ATP 竞争性抑制： 不同于别构抑制剂，Onatasertib 直接作用于 mTOR 的激酶结构域 ATP 结合口袋，全面抑制 mTORC1 和 mTORC2 的活性。
  • 消除反馈通路： 传统的 mTORC1 抑制会诱导 IGF-1R 介导的 AKT (Ser473) 磷酸化反馈性升高。Onatasertib 通过抑制 mTORC2 阻断了这一反馈通路，从而更深地抑制细胞增殖。
  • 抑制下游效应子： 该药能高效下调 4E-BP1 的磷酸化和 p70S6K 的活性，从转录翻译水平协同抑制肿瘤细胞生长。

核心临床研究与获益矩阵

试验阶段/名称 目标人群 关键数据/结论
Phase I Study (CC-223-ST-001) 晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。 确立了 45mg QD 的推荐剂量；在 非小细胞肺癌 患者中观察到初步应答。
B细胞淋巴瘤 队列 复发或难治性 NHL。 弥漫大B细胞淋巴瘤 患者显示出较高的代谢缓解率。
安全性特征 全人群汇总分析。 主要的 3 级以上副反应为 高血糖 (20%以上) 和腹泻。

诊疗策略：代谢毒性管控与精准筛选

Onatasertib 的临床应用需重点关注其作为广谱通路抑制剂带来的脱靶效应：

  • 血糖管理策略： 由于 mTORC2 抑制会干扰胰岛素信号传导，患者常出现明显的高血糖。临床实践中建议在给药前控制基线血糖，并联合使用 二甲双胍 等降糖药。
  • 分子标记物筛选： 携带 PTEN缺失、PIK3CA突变 或 AKT扩增 的肿瘤对 Onatasertib 往往更为敏感，建议在用药前进行基因检测。
  • 耐药序贯考量： 对于第一代 mTOR 抑制剂耐药的患者，Onatasertib 作为二线救治方案具有理论优势。

关键相关概念

  • mTORC2： 调控 AKT Ser473 位点磷酸化的核心复合体，是 Onatasertib 的核心靶标之一。
  • PI3K/AKT/mTOR通路： 肿瘤中最常发生变异的增殖通路，Onatasertib 在此通路的远端节点进行精准打击。
  • 依维莫司 (Everolimus)： 代表性的第一代 mTOR 抑制剂，可作为 Onatasertib 的临床对照。
  • PTEN： 负调节 PI3K 通路的抑癌基因，其功能的缺失往往预示着更好的药物反应。
       学术参考文献与权威点评

[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I, open-label, dose-escalation, and expansion study of the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor CC-223 in patients with advanced solid tumors or multiple myeloma. Cancer.
[权威点评]：该研究定义了 Onatasertib 的剂量边界，并首次证明了双重抑制剂在多种实体瘤中的临床可行性。

[2] Soria JC, et al. (2017). CC-223, a potent and selective inhibitor of mTORC1 and mTORC2, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：详细阐述了 Onatasertib 对 PI3K 通路的药理动力学抑制作用，是理解第二代 mTOR 抑制剂临床药理的重要文献。 

           Onatasertib (CC-223) 诊疗生态 · 知识图谱
关联靶点 mTOR•AKT•p70S6K•4E-BP1•PIK3CA•PTEN
直接竞品 AZD2014 (Vistusertib)•MLN0128 (Sapanisertib)•依维莫司
战略实体 BMS•Celgene•SinoCellGene协作•FDA•ASCO
研究前沿 联合免疫检查点抑制剂•克服EGFR-TKI耐药•PROTAC-mTOR降解剂•高血糖预测模型
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