“Onatasertib”的版本间的差异

2026年1月9日 (五) 11:03的最新版本

Onatasertib，研发代码为CC-223，是一种由塞尔基因(Celgene，现属BMS)研发的强效、口服、高选择性mTORC1/mTORC2双重抑制剂。作为第二代mTOR抑制剂，Onatasertib通过ATP竞争性抑制mTOR激酶活性，不仅能阻断由mTORC1介导的蛋白合成，还能有效克服第一代雷帕霉素类似物（Rapalogs）引起的AKT反馈性激活。临床上主要针对晚期实体瘤、非小细胞肺癌及非霍奇金淋巴瘤（NHL）进行开发。其独特的双重阻断机制为破解PI3K/AKT/mTOR通路异常激活导致的肿瘤耐药提供了重要策略。

Onatasertib (CC-223)

奥纳色替·mTORC1/2 Inhibitor·点击展开

Onatasertib Structure: ATP-competitive dual mTOR inhibitor

核心靶标：mTOR (FRAP1)

EntrezID	2475(MTOR)
HGNCID	3942
UniProt	P42345
分子量	404.4 g/mol
给药途径	口服 (Daily)
常见毒性	高血糖、腹泻、皮疹
研究热点	克服雷帕霉素耐药

分子机制：深度阻断 mTORC 信号复合体

Onatasertib作为第二代激酶抑制剂，其作用机制较第一代抑制剂（如依维莫司）更为彻底：

ATP 竞争性抑制： 不同于别构抑制剂，Onatasertib 直接作用于 mTOR 的激酶结构域 ATP 结合口袋，全面抑制 mTORC1 和 mTORC2 的活性。
消除反馈通路： 传统的 mTORC1 抑制会诱导 IGF-1R 介导的 AKT (Ser473) 磷酸化反馈性升高。Onatasertib 通过抑制 mTORC2 阻断了这一反馈通路，从而更深地抑制细胞增殖。
抑制下游效应子： 该药能高效下调 4E-BP1 的磷酸化和 p70S6K 的活性，从转录翻译水平协同抑制肿瘤细胞生长。

核心临床研究与获益矩阵

试验阶段/名称	目标人群	关键数据/结论
Phase I Study (CC-223-ST-001)	晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。	确立了 45mg QD 的推荐剂量；在非小细胞肺癌患者中观察到初步应答。
B细胞淋巴瘤队列	复发或难治性 NHL。	弥漫大B细胞淋巴瘤患者显示出较高的代谢缓解率。
安全性特征	全人群汇总分析。	主要的 3 级以上副反应为高血糖 (20%以上) 和腹泻。

诊疗策略：代谢毒性管控与精准筛选

Onatasertib 的临床应用需重点关注其作为广谱通路抑制剂带来的脱靶效应：

血糖管理策略： 由于 mTORC2 抑制会干扰胰岛素信号传导，患者常出现明显的高血糖。临床实践中建议在给药前控制基线血糖，并联合使用二甲双胍等降糖药。
分子标记物筛选： 携带 PTEN缺失、PIK3CA突变 或 AKT扩增 的肿瘤对 Onatasertib 往往更为敏感，建议在用药前进行基因检测。
耐药序贯考量： 对于第一代 mTOR 抑制剂耐药的患者，Onatasertib 作为二线救治方案具有理论优势。

关键相关概念

mTORC2： 调控 AKT Ser473 位点磷酸化的核心复合体，是 Onatasertib 的核心靶标之一。
PI3K/AKT/mTOR通路： 肿瘤中最常发生变异的增殖通路，Onatasertib 在此通路的远端节点进行精准打击。
依维莫司 (Everolimus)： 代表性的第一代 mTOR 抑制剂，可作为 Onatasertib 的临床对照。
PTEN： 负调节 PI3K 通路的抑癌基因，其功能的缺失往往预示着更好的药物反应。

       学术参考文献与权威点评

[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I, open-label, dose-escalation, and expansion study of the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor CC-223 in patients with advanced solid tumors or multiple myeloma. Cancer.
[权威点评]：该研究定义了 Onatasertib 的剂量边界，并首次证明了双重抑制剂在多种实体瘤中的临床可行性。

[2] Soria JC, et al. (2017). CC-223, a potent and selective inhibitor of mTORC1 and mTORC2, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：详细阐述了 Onatasertib 对 PI3K 通路的药理动力学抑制作用，是理解第二代 mTOR 抑制剂临床药理的重要文献。

           Onatasertib (CC-223) 诊疗生态 · 知识图谱

关联靶点	mTOR•AKT•p70S6K•4E-BP1•PIK3CA•PTEN
直接竞品	AZD2014 (Vistusertib)•MLN0128 (Sapanisertib)•依维莫司
战略实体	BMS•Celgene•SinoCellGene协作•FDA•ASCO
研究前沿	联合免疫检查点抑制剂•克服EGFR-TKI耐药•PROTAC-mTOR降解剂•高血糖预测模型

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      <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
          <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
-             <strong>[[奥那色替]]([[Onatasertib]])**，研发代码为**[[CC-223]]**，是由[[塞尔基因]]([[Celgene]]，现属[[BMS]])开发的一种强效、口服、ATP竞争性的<strong>[[mTOR激酶抑制剂]]</strong>（[[TORKi]]）。作为第二代 mTOR 抑制剂，[[奥那色替]]能够同时阻断 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong> 两个复合体。与仅针对 mTORC1 的第一代药物（如[[依维莫司]]）不同，它能有效抑制由 mTORC2 介导的 <strong>[[AKT]]</strong> 反馈性激活，从而更彻底地阻断 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong> 信号通路。临床上主要用于探索治疗[[乳腺癌]]、[[非霍奇金淋巴瘤]]及[[肝细胞癌]]等对传统 mTOR 抑制剂产生耐药的晚期实体瘤。
+             <strong>[[Onatasertib]]</strong>，研发代码为<strong>[[CC-223]]</strong>，是一种由[[塞尔基因]]([[Celgene]]，现属[[BMS]])研发的强效、口服、高选择性<strong>[[mTORC1/mTORC2双重抑制剂]]</strong>。作为第二代[[mTOR抑制剂]]，[[Onatasertib]]通过ATP竞争性抑制<strong>[[mTOR]]</strong>激酶活性，不仅能阻断由[[mTORC1]]介导的蛋白合成，还能有效克服第一代[[雷帕霉素]]类似物（[[Rapalogs]]）引起的[[AKT]]反馈性激活。临床上主要针对<strong>[[晚期实体瘤]]</strong>、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>及<strong>[[非霍奇金淋巴瘤]]</strong>（[[NHL]]）进行开发。其独特的双重阻断机制为破解[[PI3K/AKT/mTOR通路]]异常激活导致的肿瘤耐药提供了重要策略。
          </p>
      </div>
-     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
+     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
          <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
-             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那色替 (Onatasertib)</div>
+             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Onatasertib (CC-223)</div>
-             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CC-223·mTORC1/2抑制剂·点击展开</div>
+             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">奥纳色替·mTORC1/2 Inhibitor·点击展开</div>
          </div>
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              <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                  <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
-                      <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical Structure: Pyrazolopyrimidine derivative targeting mTOR kinase</div>
+                      <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Onatasertib Structure: ATP-competitive dual mTOR inhibitor</div>
                  </div>
+                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：mTOR (FRAP1)</div>
-                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：双重 mTOR 阻断</div>
              </div>
              <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[PubChem]]</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">53394741</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475([[MTOR]])</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[CAS]]号</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1144068-46-1</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3942</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">421.5g/mol</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P42345</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Celgene]]/[[BMS]]</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">404.4 g/mol</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶向复合体</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">mTORC1 和 mTORC2</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Daily)</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">常见毒性</th>
-                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (每日一次)</td>
+                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">高血糖、腹泻、皮疹</td>
                  </tr>
                  <tr>
-                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究现状</th>
+                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th>
-                     <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">临床II期探索中</td>
+                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">克服[[雷帕霉素]]耐药</td>
                  </tr>
              </table>
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      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：突破“反馈环”的垂直抑制</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：深度阻断 mTORC 信号复合体</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         [[奥那色替]]的药理优势在于其对 mTOR 激酶催化域的直接拦截，解决了第一代抑制剂（Rapalogs）的生物学局限：
+         [[Onatasertib]]作为第二代激酶抑制剂，其作用机制较第一代抑制剂（如[[依维莫司]]）更为彻底：
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重复合体截断：</strong> 不同于仅变构抑制 mTORC1 的[[雷帕霉素]]，奥那色替竞争性地占据 ATP 结合位点，同时使 <strong>[[mTORC1]]</strong>（调节蛋白质合成）和 <strong>[[mTORC2]]</strong>（调节细胞存活与细胞骨架）失活。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 竞争性抑制：</strong> 不同于别构抑制剂，Onatasertib 直接作用于 <strong>[[mTOR]]</strong> 的激酶结构域 ATP 结合口袋，全面抑制 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong> 的活性。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制 AKT 反馈激活：</strong> 第一代抑制剂在阻断 mTORC1 后，常因解除对 [[S6K1]] 的抑制而导致 [[IRS-1]] 上调，进而通过 <strong>[[mTORC2]]</strong> 反馈性地激活 [[AKT]]（Ser473位点磷酸化）。奥那色替通过直接封锁 mTORC2，彻底切断了这一逃逸路径。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>消除反馈通路：</strong> 传统的 mTORC1 抑制会诱导 [[IGF-1R]] 介导的 <strong>[[AKT]] (Ser473)</strong> 磷酸化反馈性升高。[[Onatasertib]] 通过抑制 mTORC2 阻断了这一反馈通路，从而更深地抑制细胞增殖。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>深度磷酸化下调：</strong> 该药物能显著降低下游效应分子 <strong>[[4EBP1]]</strong> 的磷酸化水平。由于 4EBP1 对雷帕霉素不敏感，奥那色替在此环节展现了更强的抗增殖潜力。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制下游效应子：</strong> 该药能高效下调 <strong>[[4E-BP1]]</strong> 的磷酸化和 <strong>[[p70S6K]]</strong> 的活性，从转录翻译水平协同抑制肿瘤细胞生长。</li>
      </ul>
-    [Image: Diagram showing Onatasertib inhibiting both mTORC1 and mTORC2 to prevent AKT reactivation]
-    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与证据矩阵</h2>
+    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与获益矩阵</h2>
      <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
              <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验代码/癌种</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验阶段/名称</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群背景与方案</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">目标人群</th>
-                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键指标获益评价</th>
+                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键数据/结论</th>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT01170390]]</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[Phase I Study]] (CC-223-ST-001)</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤/[[非霍奇金淋巴瘤]]；剂量爬坡研究。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]患者中观察到显著的代谢缓解。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">确立了 <strong>45mg QD</strong> 的推荐剂量；在 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 患者中观察到初步应答。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌探索]]</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[B细胞淋巴瘤]] 队列</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[HR+]] / [[HER2-]] 晚期乳腺癌；联合[[氟维司群]]。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发或难治性 [[NHL]]。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在评价其在依维莫司耐药后的挽救疗效，[[PFS]] 展现积极趋势。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong> 患者显示出较高的代谢缓解率。</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性汇总</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群临床随访。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群汇总分析。</td>
-                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见副作用为<strong>[[高血糖]]</strong>、<strong>[[皮疹]]</strong>及<strong>[[腹泻]]</strong>，与通路抑制效应一致。</td>
+                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要的 3 级以上副反应为 <strong>[[高血糖]] (20%以上)</strong> 和腹泻。</td>
              </tr>
          </table>
      </div>
-     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：基于生物标志物的精准拦截</h2>
+     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：代谢毒性管控与精准筛选</h2>
      <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
-         [[奥那色替]]的开发路径体现了针对 **[[PI3K/mTOR]]** 轴线异常的个体化管理：
+         [[Onatasertib]] 的临床应用需重点关注其作为广谱通路抑制剂带来的<strong>[[脱靶效应]]</strong>：
      </p>
      <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>筛选敏感人群：</strong> 临床研究显示，携带 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变、<strong>[[PTEN]]</strong> 缺失或 <strong>[[CCND1]]</strong> 扩增的肿瘤患者对奥那色替的响应更为敏感。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血糖管理策略：</strong> 由于 mTORC2 抑制会干扰胰岛素信号传导，患者常出现明显的<strong>[[高血糖]]</strong>。临床实践中建议在给药前控制基线血糖，并联合使用 [[二甲双胍]] 等降糖药。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服内分泌耐药：</strong> 在激素受体阳性乳腺癌中，mTOR 通路的活化是导致内分泌逃逸的主因。奥那色替被设计用于在[[依维莫司]]进展后，通过同时封锁两个复合体重新恢复对治疗的敏感性。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子标记物筛选：</strong> 携带 <strong>[[PTEN缺失]]</strong>、<strong>[[PIK3CA突变]]</strong> 或 <strong>[[AKT扩增]]</strong> 的肿瘤对 Onatasertib 往往更为敏感，建议在用药前进行基因检测。</li>
-         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 抑制 mTORC2 会干扰胰岛素信号，常引发<strong>[[二型糖尿病]]</strong>样表现。管理核心在于预防性血糖监测及必要时降糖药物的介入。</li>
+         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药序贯考量：</strong> 对于第一代 mTOR 抑制剂耐药的患者，Onatasertib 作为二线救治方案具有理论优势。</li>
      </ul>
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      <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
          <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
-             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 负责磷酸化 AKT 的 Ser473 位点，是奥那色替区别于传统抑制剂的关键。</li>
+             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 调控 AKT Ser473 位点磷酸化的核心复合体，是 Onatasertib 的核心靶标之一。</li>
-             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TORKi]]：</strong> 第二代 mTOR 抑制剂，指直接作用于激酶（Kinase）催化域的药物。</li>
+             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]通路：</strong> 肿瘤中最常发生变异的增殖通路，Onatasertib 在此通路的远端节点进行精准打击。</li>
-             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PI3K抑制剂]]：</strong> 如[[阿必利塞]]，与奥那色替在通路上游具有协同或互补作用。</li>
+             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[依维莫司]] (Everolimus)：</strong> 代表性的第一代 mTOR 抑制剂，可作为 Onatasertib 的临床对照。</li>
-             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4EBP1]]：</strong> 调控蛋白翻译起始的关键蛋白，其磷酸化水平是评价 TORKi 药效的核心指标。</li>
+             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PTEN]]：</strong> 负调节 PI3K 通路的抑癌基因，其功能的缺失往往预示着更好的药物反应。</li>
          </ul>
      </div>
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          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I, First-in-Human Study of CC-223, a Novel, Potent, and Selective Inhibitor of mTOR Kinase.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
+             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I, open-label, dose-escalation, and expansion study of the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor CC-223 in patients with advanced solid tumors or multiple myeloma.</em> <strong>[[Cancer]]</strong>.<br>
-             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项基石研究确立了奥那色替在体内的安全性特征及对 mTOR 通路双重抑制的药代动力学依据。</span>
+             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究定义了 Onatasertib 的剂量边界，并首次证明了双重抑制剂在多种实体瘤中的临床可行性。</span>
          </p>
          <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
-             [2] <strong>[[The Lancet Oncology]]. (2024Revision).</strong> <em>Strategic Management of the PI3K-AKT-mTOR Signaling Axis in Advanced Cancer.</em> [Academic Review]<br>
+             [2] <strong>Soria JC, et al. (2017).</strong> <em>CC-223, a potent and selective inhibitor of mTORC1 and mTORC2, in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.[Academic Review]<br>
-             <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述详尽阐述了以奥那色替为代表的 TORKi 在克服第一代抑制剂反馈性逃逸方面的生物学优势。</span>
+             <span style="color: #475569;">[学术点评]：详细阐述了 Onatasertib 对 PI3K 通路的药理动力学抑制作用，是理解第二代 mTOR 抑制剂临床药理的重要文献。</span>
          </p>
      </div>
@@ 第130行： / 第127行： @@
      <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
          <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
-             奥那色替 (Onatasertib) 诊疗生态 · 知识图谱
+             Onatasertib (CC-223) 诊疗生态 · 知识图谱
          </div>
          <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                  <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[4EBP1]]•[[S6K1]]•[[RICTOR]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTOR]]•[[AKT]]•[[p70S6K]]•[[4E-BP1]]•[[PIK3CA]]•[[PTEN]]</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争/联合</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">直接竞品</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[依维莫司]]•[[西罗莫司]]•[[氟维司群]]•[[MEK抑制剂]]•[[AZD8186]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[AZD2014]] (Vistusertib)•[[MLN0128]] (Sapanisertib)•[[依维莫司]]</td>
              </tr>
              <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                  <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[Celgene]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[AACR]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[Celgene]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[ASCO]]</td>
              </tr>
              <tr>
-                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿驱动</td>
+                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
-                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克服雷帕霉素耐药]]•[[代谢微环境重构]]•[[CAR-NK序贯方案]]•[[新型降解剂开发]]</td>
+                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合免疫检查点抑制剂]]•[[克服EGFR-TKI耐药]]•[[PROTAC-mTOR降解剂]]•[[高血糖预测模型]]</td>
              </tr>
          </table>

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