ABL1

ABL1（Abelson Tyrosine-Protein Kinase 1），即Abelson 酪氨酸激酶 1，是一种广泛表达的非受体酪氨酸激酶 (nRTK)。在生理状态下，ABL1 穿梭于细胞核和细胞质之间，受“自抑制”机制严格调控，参与 DNA 损伤修复、细胞骨架重排及细胞凋亡。然而，ABL1 最为人熟知的是其作为“罪魁祸首”的角色：当 9 号染色体上的 ABL1 与 22 号染色体上的 BCR 基因发生相互易位（t(9;22)）时，会形成标志性的费城染色体 (Philadelphia Chromosome)。该易位产生持续激活的 BCR-ABL1 融合蛋白，驱动慢性髓系白血病 (CML) 和部分急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的发生。针对该靶点开发的伊马替尼 (Imatinib) 被誉为“银色子弹”，开启了现代肿瘤靶向治疗的时代。

ABL1 · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                   费城染色体易位

原癌基因 / 白血病驱动因子

基因符号	ABL1 (c-Abl)
全称	Abelson Tyrosine-Protein Kinase 1
染色体位置	9q34.12 (易位至 22q11)
Entrez ID	25
HGNC ID	76
UniProt	P00519
关键结构域	SH3, SH2, Tyrosine Kinase, F-actin binding
主要融合伴侣	BCR (t9;22), ETV6
抑制剂	伊马替尼, 达沙替尼, 阿西米尼

分子机制：失去刹车的引擎

ABL1 的致病机制是蛋白结构生物学中的经典案例，展示了“自抑制”构象的破坏如何导致癌症。

• 正常状态：折叠与自抑制
  野生型 c-Abl 蛋白具有一个 N 端的肉豆蔻酰化 (Myristoylation) 修饰帽子。这个疏水性的“帽子”会插入激酶结构域底部的疏水袋中，诱导 SH2 和 SH3 结构域折叠并夹住激酶结构域，使其保持“关闭”（Autoinhibited）状态。
• 致病状态：BCR-ABL1 融合
  易位导致 ABL1 丢失了 N 端的肉豆蔻酰化帽子（Exon 1 被替换），取而代之的是 BCR 基因的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域。
  1. 去抑制： 失去帽子导致“刹车”失灵，激酶构象开放。
  2. 寡聚化： BCR 的卷曲螺旋结构域促使融合蛋白形成同源二聚体或四聚体，导致激酶发生分子间自磷酸化，永久性激活。
• 下游信号风暴：
  持续激活的 BCR-ABL1 磷酸化下游底物，如 STAT5（抗凋亡）、RAS/MAPK（增殖）、PI3K/AKT（生存）以及细胞骨架蛋白 CrkL，导致白血病细胞无限增殖并逃避凋亡。

临床景观：费城染色体的阴影

ABL1 变异主要体现为染色体易位，其具体断点位置决定了融合蛋白的大小和疾病表型。

疾病类型	蛋白异构体	临床特征/意义
慢性髓系白血病 (CML)	p210 BCR-ABL	超过 95% 的 CML 患者携带此型。断点位于 BCR 的主要断裂簇区 (M-bcr)。病程发展相对缓慢（慢性期），如果不治疗最终会转变为急变期 (Blast Crisis)。是 TKI 治疗的绝对适应症。
Ph+ 急性淋巴细胞白血病 (ALL)	p190 BCR-ABL	约 20-30% 的成人 ALL 携带此型。断点位于 BCR 的次要断裂簇区 (m-bcr)。p190 激酶活性更强，导致疾病进展更具侵袭性，预后通常比 p210 型差，需联合化疗。
罕见中性粒细胞白血病 (CNL)	p230 BCR-ABL	断点位于 BCR 的微断裂簇区 (mu-bcr)。表型较为温和，以成熟中性粒细胞增多为主。

治疗策略：TKI 的迭代进化

针对 ABL1 的治疗史就是人类抗癌药物的研发史。随着耐药突变（特别是 T315I突变）的出现，药物不断迭代。

• 第一代 TKI：伊马替尼 (Imatinib/Gleevec)
  机制： ATP 竞争性抑制剂。结合并锁定 ABL 激酶的“非活性构象” (DFG-out)。
  地位： 2001 年获批，将 CML 患者的 5 年生存率从 <30% 提升至 >90%。
• 第二代 TKI：达沙替尼、尼洛替尼
  优势： 对野生型 BCR-ABL1 的效力更强（强 30-300 倍），且能覆盖大多数伊马替尼耐药突变（但对 T315I 无效）。达沙替尼还能抑制 SRC激酶。
• 第三代 TKI：普纳替尼 (Ponatinib)
  突破： 唯一能有效抑制 T315I突变（看门人突变）的 ATP 竞争性抑制剂。T315I 突变因苏氨酸突变为异亮氨酸，产生空间位阻，阻挡了前两代药物的结合。
• 第四代/变构抑制剂：阿西米尼 (Asciminib)
  机制： STAMP 抑制剂。不结合 ATP 口袋，而是模拟“肉豆蔻酰基”，结合激酶底部的肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)，强行将激酶以此变构方式“关闭”。
  意义： 解决了 ATP 口袋突变的耐药问题，提供了全新的双重抑制策略。

关键关联概念

• 费城染色体 (Ph)： 22号染色体长臂缩短的特征性标志，即 t(9;22)。
• T315I突变： 著名的“看门人”突变，导致对一、二代 TKI 广谱耐药。
• 微小残留病 (MRD)： 衡量 BCR-ABL1 转录本水平、指导停药的关键指标。
• 肉豆蔻酰化： ABL1 自抑制机制的分子开关，阿西米尼的靶点。
• 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)： 抑制酪氨酸磷酸化的小分子药物统称。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nowell PC, Hungerford DA. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science.
[学术点评]：创世纪。首次描述了费城染色体（虽然当时认为是单纯的缺失），这是人类历史上首次将特定的遗传异常与特定类型的癌症联系起来。

[2] Rowley JD. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature.
[学术点评]：真相大白。Janet Rowley 博士通过显带技术证明费城染色体并非缺失，而是 9 号与 22 号染色体的易位 t(9;22)，确立了 BCR-ABL 的物理基础。

[3] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床奇迹。IRIS 研究的早期结果。报道了 STI571（伊马替尼）在 CML 治疗中惊人的血液学和细胞遗传学缓解率，宣告了靶向治疗时代的到来，《时代周刊》将其封面命名为“魔法子弹”。

[4] Gorre ME, Sawyers CL, et al. (2001). Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science.
[学术点评]：耐药机制。在伊马替尼临床应用初期迅速发现了激酶结构域突变（如 T315I）是获得性耐药的主要原因，开启了后续二代、三代药物研发的军备竞赛。

[5] Réa D, et al. (2021). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：变构突破。ASCEMBL 研究证明了靶向肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂 阿西米尼 在多线治疗失败患者中的疗效，为克服 ATP 口袋突变提供了全新思路。

ABL1 · 知识图谱关联

           BCR-ABL1 • 费城染色体 • 伊马替尼 • 慢性髓系白血病 • T315I突变 • 达沙替尼 • 阿西米尼 • STAT5 • 酪氨酸激酶