Zorifertinib
佐利替尼（Zorifertinib），研发代码为 AZD3759，是由 阿斯利康（AstraZeneca）研发并授权给 晨泰医药 开发的一种新型、口服、高选择性的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物专门针对 EGFR 敏感突变（如 19号外显子缺失 和 L858R）设计，其最显著的药理特征是具有卓越的 血脑屏障（BBB）穿透能力。佐利替尼 在脑脊液中的游离浓度与血浆中相当，主要用于治疗携带 EGFR 突变且伴有 中枢神经系统 转移（包括 脑转移 和 脑膜转移）的 非小细胞肺癌 患者。
分子机制：突破血脑屏障的精准打击
佐利替尼 的设计理念与传统 EGFR-TKI 显著不同，其研发重点在于克服中枢神经系统的治疗屏障：
- 高效 BBB 穿透： 许多 TKI（如第一代 吉非替尼）虽然能抑制外周肿瘤，但由于受 P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的作用，在脑内的浓度极低。佐利替尼 经过结构优化，规避了转运体的外排，实现了脑脊液与血浆中药物浓度的近似平衡。
- 激酶活性抑制： 该分子竞争性结合 EGFR 蛋白激酶域的 ATP 结合位点。对于 L858R 点突变和 19号外显子缺失 具有强效抑制力，从而切断肿瘤细胞的增殖信号通路。
- 针对 CNS 转移灶： 能够均匀分布于脑实质和蛛网膜下腔，对临床极其难治的 脑膜转移 展示了显著的治疗效果。
核心临床研究矩阵 (BLOOM & EVEREST)
| 临床试验 | 研究人群 | 关键指标获益 |
|---|---|---|
| BLOOM研究 | 脑转移 或 脑膜转移 的 NSCLC 患者。 | 颅内客观缓解率 (iORR) 表现优异，证实了极高的 CNS 活性。 |
| EVEREST研究 | 一线治疗 EGFR 突变伴脑转移患者。 | 与对照组相比，显著延长了颅内无进展生存期 (iPFS)。 |
| 安全性特征 | 全人群观察。 | 主要副反应为 皮疹 和 腹泻，与典型 EGFR-TKI 毒性特征一致。 |
诊疗策略：中枢受累患者的优选路径
佐利替尼 的临床地位取决于其在“**入脑能力**”上的极致优化：
- 脑转移初治方案： 对于初诊即发现多发脑转移或 脑膜转移 的 EGFR 阳性患者，佐利替尼 可作为核心推荐，旨在避免或推迟全脑放疗带来的认知损伤。
- 联合用药考量： 虽然单药 CNS 活性强，但其对 T790M 突变的覆盖有限。在实际诊疗中，需通过 基因检测 明确耐药谱，必要时与 奥希替尼 等三代药物进行序贯或联合探索。
- 剂量管理： 治疗期间需定期评估 中枢神经系统 症状及颅内 MRI 影像，同时密切监测皮肤黏膜和胃肠道反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Ahn MJ, et al. (2017). AZD3759, a BBB-penetrating EGFR TKI, for patients with EGFR-mutant NSCLC with CNS metastases (BLOOM). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了佐利替尼在中枢神经系统受累肺癌患者中的药理学基础。
[2] Yang JJ, et al. (2022). Zorifertinib in EGFR-mutated NSCLC with brain metastases: A phase II/III randomized trial (EVEREST). Journal of Thoracic Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：EVEREST 研究证实了佐利替尼在一线治疗伴有脑转移患者时的临床优效性。