Zipalertinib
Zipalertinib（研发代码：CLN-081 或 TAS6417）是由 Cullinan Oncology（现 Cullinan Therapeutics）与大鹏制药（Taiho Pharmaceutical）联合开发的一种创新口服、不可逆小分子 EGFR-TKI。它专门设计用于结合并抑制 EGFR外显子20插入突变（ex20ins）。这类突变由于空间构象受限，通常对传统的一、二及三代 EGFR 抑制剂具有原发性耐药。Zipalertinib 通过独特的化学骨架优化，实现了在极低浓度下对突变体的高效抑制，同时最大程度降低了对野生型（WT）EGFR 的活性，从而在临床上展现了更宽的治疗窗口和更优的胃肠道及皮肤安全性。
分子机制：克服构象位阻的精准打击
Zipalertinib 的设计旨在解决 EGFR 激酶域第 20 号外显子插入突变所带来的特殊药理挑战：
- 针对受限口袋的适配： EGFR ex20ins 会导致 C-螺旋（C-helix）向内推移，使 ATP 结合口袋变得狭窄。Zipalertinib 能够精准嵌入这一变形的口袋，与关键残基形成稳定的共价或非共价作用。
- 不可逆抑制： Zipalertinib 能与 EGFR 激酶域内的特定半胱氨酸残基形成共价结合，从而实现持久且不可逆的激酶抑制。
- 高选择性（WT-Sparing）： 不同于传统的 TKI，Zipalertinib 对突变体（如 D770_N771insNPG）的 IC50 远低于对正常细胞中野生型 EGFR 的抑制浓度。这种选择性大幅降低了因抑制皮肤和胃肠道野生型 EGFR 而产生的 皮疹 和 腹泻 副作用。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| NCT04036682 (Phase I/IIa) | 既往接受过含铂化疗的 EGFR ex20ins NSCLC 患者。 | 100mg BID 组显示 客观缓解率 (ORR) 达 41%；中位 PFS 具有显著临床意义。 |
| REZOLVEIT (Phase III) | 一线治疗 EGFR ex20ins 晚期 NSCLC (Zipalertinib + 化疗 vs 纯化疗)。 | 旨在确立 一线标准治疗方案；目前正在全球范围内招募患者。 |
诊疗策略：从补救治疗向精准前移
Zipalertinib 的临床应用遵循“高效缓解、毒性可控、一线渗透”的逻辑：
- 口服优势与便利性： 在 埃万妥单抗（Amivantamab，静脉注射双抗）作为主要治疗手段的背景下，Zipalertinib 为追求生活质量和居家治疗的患者提供了强力的口服替代选择。
- 血液毒性监测： 虽然野生型 EGFR 相关毒性较低，但在治疗期间需关注 贫血 和 间质性肺病（ILD）等特定风险，建议定期复查胸部 CT。
- 针对脑转移的活性： 初步数据显示 Zipalertinib 具有一定的血脑屏障穿透能力，对于伴有稳定脑转移的患者具有潜在的临床获益。
关键相关概念
- EGFR外显子20插入： NSCLC 中常见的 EGFR 难治性突变，结构异质性强。
- 埃万妥单抗 (Amivantamab)： EGFR/MET 双抗，是 Zipalertinib 在 ex20ins 领域的主要竞争者。
- 莫博替尼 (Mobocertinib)： 首个获批但因三期试验失败而退市的同类口服药，凸显了 Zipalertinib 的安全性优势。
- 野生型节省 (WT-sparing)： 下一代靶向药的核心设计目标，旨在减少脱靶毒性。
学术参考文献与权威点评
[1] Piotrowska Z, et al. (2023). Safety and Activity of CLN-081 (Zipalertinib) in EGFR Exon 20 Insertion–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究证实了 100mg BID 剂量在维持高效缓解的同时具有极佳的耐受性。
[2] Taiho Pharma Corporate. (2025). Initiation of Global Phase 3 Trial (REZOLVEIT) for Zipalertinib in First-line NSCLC. Corporate Filings.
[临床前瞻]：一线联合化疗方案的探索将直接决定 Zipalertinib 能否成为该细分人群的标准方案。