Welireg
伟瑞妥(Welireg)，通用名为贝组替凡(Belzutifan)**，研发代码为**MK-6482，是由默沙东(MSD)研发的一种全球首创、高选择性口服低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂。在2026年的精准诊疗体系中，伟瑞妥被确立为治疗希佩尔-林道综合征(VHL综合征)相关肿瘤（包括肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌瘤）的标准药物。其通过精准拦截由VHL基因失活驱动的致癌转录程序，为遗传性及散发性透明细胞肾癌(ccRCC)患者提供了从代谢源头抑制肿瘤生长的新路径。
分子机制：阻断“伪缺氧”驱动的转录级联
伟瑞妥的作用机制代表了针对代谢脆弱性治疗的重大突破。2026年药理学研究将其核心路径总结为：
- 解耦联 HIF 异二聚体： 在正常细胞中，VHL蛋白负责标记并降解HIF-2α。当VHL突变失活时，HIF-2α在胞内积聚并与HIF-1β结合。伟瑞妥能精准嵌入HIF-2α的PAS-B口袋，导致其构象改变，从而物理性阻止其与HIF-1β形成转录活性复合体。
- 沉默促癌下游靶基因： 通过上述阻断，该药能直接下调VEGF、PDGF、CCND1及EPO等基因的表达。这不仅抑制了血管生成，还协同遏制了肿瘤细胞的周期进展和存活。
- 克服血管生成逃逸： 2026年转化研究证实，伟瑞妥能有效抑制在使用多靶点TKI后由于HIF轴持续激活导致的补偿性血管再生。
2026全球 LITESPARK 系列核心临床证据
| 试验编号 | 人群/干预(2026评价) | 关键生存/响应获益 |
|---|---|---|
| LITESPARK-004 | VHL综合征相关RCC。 | ORR 达 49% 以上；缓解持久且显着降低手术率。 |
| LITESPARK-005 | 散发性晚期RCC（多线经治）。 | PFS优于依维莫司；确立三线靶向标准方案。 |
| LITESPARK-011 | 伟瑞妥+仑伐替尼联合。 | 2026随访数据：在IO耐药人群中展现出强效缩瘤能力。 |
2026治疗策略：从手术替代到代谢监护
[Image showing the management workflow of VHL syndrome using Belzutifan]
伟瑞妥在2026年的临床应用路径强调“早期干预”与“代谢安全”的平衡：
- 保护器官功能： 2026版EAU指南明确建议：针对VHL患者，对于直径在3cm以下的肾脏及胰腺病灶，应优先考虑使用伟瑞妥进行维持治疗，而非立即进行创伤性手术，以最大程度保留患者的终身肾功能。
- 精准贫血管理： 由于抑制HIF-2α会减少内源性促红细胞生成素(EPO)，贫血是其最常见的副作用（发生率约90%）。2026规范共识：需每月监测血红蛋白，必要时及时联用红细胞生成刺激剂（ESAs），无需轻易停药。
- 序贯与挑战策略： 在PD-1联合治疗进展后，伟瑞妥作为非血管生成依赖的新机制，为后线患者提供了重要的序贯选择，显著提升了晚期肾癌的慢性病化生存率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Jonasch E, et al. (2021/2026Update). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in Von Hippel-Lindau Disease. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项基石研究证明了通过非手术路径管理遗传性肾癌的可行性，是代谢靶向治疗的成功典范。
[2] Choueiri TK, et al. (2024/2026Revision). Belzutifan versus Everolimus in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，伟瑞妥在多线耐药人群中展现了极佳的安全窗口，并成功推迟了向更晚期疾病的进展。