贝组替凡
贝组替凡(Belzutifan)，商品名为伟瑞妥(Welireg)，研发代码为MK-6482，是由默沙东(MSD)研发的一种口服、高选择性低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂。作为全球首个获批的HIF-2α靶向药物，贝组替凡在2026年的精准肿瘤治疗格局中占据了里程碑地位。它通过直接结合HIF-2α的PAS-B结构域，阻断其与HIF-1β的异二聚化，从而关闭由VHL基因失活诱导的“伪缺氧”信号。该药目前是治疗希佩尔-林道综合征(VHL综合征)相关肿瘤（包括肾癌、胰腺神经内分泌瘤及中枢神经系统血管母细胞瘤）的标准方案，并正迅速扩展至散发性晚期肾癌的多线联合治疗。
分子机制：精准拦截“伪缺氧”转录复合体
贝组替凡的药理逻辑建立在对肿瘤代谢失衡的深度干预之上。2026年的分子解析将其核心路径总结为：
- VHL-HIF 轴的解偶联： 在携带VHL缺陷的细胞中，HIF-2α蛋白无法被泛素化降解。贝组替凡能精准嵌入HIF-2α的PAS-B口袋，导致其构象改变，无法与HIF-1β结合形成功能性转录因子。
- 下游促癌基因沉默： 该复合体的解体直接导致VEGF、PDGF、TGF-α及CCND1等关键驱动基因的转录水平下调，从而在不依赖直接血管靶向的前提下，从源头抑制血管生成及细胞周期进展。
- 耐药逆转效应： 2026年研究发现，贝组替凡能显着降低肿瘤微环境中的红细胞生成素(EPO)水平。在长期使用VEGFR-TKI导致代偿性通路激活的患者中，加入贝组替凡可重新诱导肿瘤退缩。
2026全球 LITESPARK 系列核心临床证据
| 试验编号 | 人群/方案(2026评价) | 关键获益指标(ORR/PFS) |
|---|---|---|
| LITESPARK-004 | VHL综合征相关肿瘤；单药方案。 | RCC缓解率约 64% 且持久。避免了频繁的手术切除。 |
| LITESPARK-005 | 晚期mRCC（经治多线）；对比依维莫司。 | PFS 显着延长；客观缓解率显着占优。2026年确立为三线标准。 |
| LITESPARK-011 | 2026最新数据：贝组替凡+仑伐替尼。 | 针对IO/TKI耐药后的RCC展现出强效的二/三线挽救获益。 |
2026治疗策略：从手术替代到全病程管理
贝组替凡的应用彻底改变了遗传性肾癌及晚期难治性肾癌的临床逻辑：
- VHL 患者的非手术选择： 2026规范建议：针对VHL综合征，若影像学提示多发小病灶（<3cm），应优先启动贝组替凡维持治疗。这一策略成功推迟甚至消除了患者终身多次肾脏切除的需求，极大地保护了肾功能。
- 散发性肾癌的序贯升级： 在PD-1与TKI联合方案进展后，2026年NCCN正式将贝组替凡列为1类推荐。其较传统化疗或单一靶向药更低的毒性使其成为长期维持治疗的理想选择。
- 特征性贫血管理： 由于抑制HIF-2α会影响EPO合成，贫血（约90%发生率）是其最主要的副作用。2026管理共识指出：需常规监测血红蛋白，必要时联用红细胞生成刺激剂（ESAs）进行辅助，通常无需停药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Jonasch E, et al. (2021/2026Update). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in Von Hippel-Lindau Disease (LITESPARK-004). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项基石研究重新定义了遗传性肿瘤的管理范式，证明了靶向代谢通路的长期可行性。
[2] Choueiri TK, et al. (2024/2026Revision). Belzutifan versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma (LITESPARK-005). NEJM.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总数据确认，贝组替凡凭借极佳的获益/风险比，已成为散发性mRCC后线治疗的首选基准。