Belzutifan

Belzutifan（贝祖替凡），研发代号 MK-6482（原 PT2977），商品名 Welireg，是一种首创的（First-in-Class）、口服小分子 HIF-2α（缺氧诱导因子-2α）抑制剂。它标志着基于“氧感知机制”（2019年诺贝尔生理学或医学奖成果）转化为临床药物的重大突破。在 VHL综合征 及部分散发性肾透明细胞癌 (ccRCC) 中，VHL 蛋白的功能缺失导致 HIF-2α 在常氧下异常积聚，驱动血管生成和肿瘤增殖。Belzutifan 通过阻断 HIF-2α 与 HIF-1β (ARNT) 的异二聚化，切断了缺氧信号通路的下游转录。2021年，FDA 批准其用于治疗 VHL 疾病相关的肾癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，随后于 2023 年批准用于经治的晚期肾癌。

Belzutifan / 贝祖替凡

HIF-2α Inhibitor (点击展开)

                   Belzutifan 化学结构

假性缺氧阻断剂 / 诺奖转化成果

通用名	Belzutifan
商品名	Welireg
研发代号	MK-6482, PT2977
分子量	383.3 g/mol
核心靶点	HIF-2α (EPAS1)
适应症	VHL综合征肿瘤 晚期肾透明细胞癌
FDA批准	2021年 (VHL) 2023年 (晚期RCC)
特定副作用	贫血, 缺氧
给药方式	口服 (每日一次)
开发商	Merck & Co. (MSD)

分子机制：打破“假性缺氧”

Belzutifan 的作用机制精准靶向了 VHL 缺失肿瘤的核心病理环节——HIF-2α 的异常积聚。

• VHL-HIF 通路失调：
  在正常细胞中，VHL蛋白 作为 E3 泛素连接酶，在氧气充足时识别并降解 HIF-2α。在 VHL 综合征或散发性肾癌中，VHL 基因发生突变或丢失，导致 HIF-2α 无法被降解。即使在富氧环境下，HIF-2α 也会在细胞内大量积聚，这种状态被称为“假性缺氧”（Pseudohypoxia）。
• 阻断异二聚化：
  HIF-2α 本身是转录因子，但它必须进入细胞核并与 HIF-1β (ARNT) 结合形成异二聚体复合物，才能启动下游基因转录。Belzutifan 结合于 HIF-2α 的 PAS-B 结构域内的疏水口袋，通过构象改变，物理阻断了 HIF-2α 与 HIF-1β 的结合。
• 下游效应：
  通过抑制复合物的形成，Belzutifan 下调了促癌基因的表达，包括 VEGF（血管生成）、GLUT1（葡萄糖摄取）和 Cyclin D1（细胞周期），从而抑制肿瘤生长。

   Belzutifan 阻断 HIF-2α/HIF-1β 二聚化机制

临床里程碑：LITESPARK 系列研究

从罕见病到常见癌

Belzutifan 彻底改变了 VHL 综合征患者“只能观察和手术”的治疗困境，并成功拓展至更广泛的晚期肾癌人群。

试验名称	适应症	关键数据与意义
LITESPARK-004	VHL综合征相关肿瘤	VHL相关肾癌： ORR 49%，大部分患者肿瘤缩小。 非肾脏病变： 对中枢神经系统血管母细胞瘤（ORR 63%）和胰腺神经内分泌肿瘤（ORR 83%）亦有效。 意义： 避免了患者接受多次致残性手术，获FDA突破性批准。
LITESPARK-005	晚期肾透明细胞癌 (ccRCC) (经治)	头对头比较 Belzutifan vs 依维莫司。 结果： Belzutifan 显著延长 PFS (5.6 vs 3.7 个月) 和 ORR (22% vs 3.5%)。 意义： 成为免疫治疗和 TKI 治疗失败后的新标准疗法。
LITESPARK-003	晚期 RCC (一线/二线)	探索联合用药：Belzutifan + 卡博替尼。显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR 达 57%（初治）。

独特的副作用谱：On-Target 效应

由于 HIF-2α 也是调节红细胞生成的关键因子，Belzutifan 的副作用与其机制紧密相关。

• 贫血 (Anemia)：
  HIF-2α 负责调控 促红细胞生成素 (EPO) 的产生。抑制 HIF-2α 会直接导致 EPO 水平下降，引发贫血。这是最常见的副作用（发生率 >90%）。
  处理： 通常不需要停药，可通过输血或使用外源性 EPO 类似物进行管理。
• 缺氧 (Hypoxia)：
  部分患者会出现氧饱和度下降，可能与肺血管张力调节有关。需监测血氧。
• 优势：
  与 VEGFR TKI 相比，Belzutifan 极少引起高血压、手足综合征或腹泻，患者生活质量（QoL）通常更好。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. (2021). Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease. New England Journal of Medicine. 2021;385:2036-2046.
[学术点评]：LITESPARK-004。这是证明 Belzutifan 在 VHL 疾病中疗效的关键 I/II 期研究，显示其不仅能控制肾癌，还能有效缩小中枢神经系统和胰腺的病变，是 FDA 批准的基础。

[2] Choueiri TK, Bauer TM, Merchan JR, et al. (2023). LITESPARK-005: Belzutifan versus everolimus for advanced renal cell carcinoma after previous immune checkpoint and anti-angiogenic therapies. Annals of Oncology. 2023. (ESMO 2023 LBA).
[学术点评]：LITESPARK-005。首个在散发性晚期 RCC 中取得阳性结果的 III 期试验，确立了 HIF-2α 抑制剂作为后线标准治疗的地位，打破了 mRCC 后线治疗多年的沉寂。

[3] Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ, Semenza GL. (2019). The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019.
[科学背景]：Belzutifan 的诞生直接源于这三位科学家对细胞感知和适应氧气供应机制（VHL-HIF 通路）的发现。William Kaelin 教授更是直接参与了 HIF-2α 作为肾癌治疗靶点的早期验证工作。

[4] Chen W, Hill H, Christie A, et al. (2016). Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
[学术点评]：药物发现。临床前研究经典文献，首次展示了 PT2385（Belzutifan 的前体化合物）在体内外模型中对 VHL 缺陷肾癌的强效抑制作用，验证了靶向 HIF-2α 的可行性。

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