TCR 信号通路
TCR 信号通路（T cell Receptor Signaling Pathway）是脊椎动物 适应性免疫 应答的核心启动机制。该通路始于 T 细胞表面的 TCR 复合物 对 抗原提呈细胞（APC）表面 pMHC（肽-主要组织相容性复合物）的特异性识别。通过 CD3 分子胞内段 ITAM 模序的磷酸化，信号级联逐级放大，激活 ZAP-70、LAT 等关键支架蛋白，最终驱动 NFAT、NF-κB 和 AP-1 等转录因子入核。该通路不仅决定了 T 细胞的激活、增殖与分化，还是 TCR-T 细胞疗法 及 自身免疫性疾病 药物研发的核心靶区。
分子机制：从抗原识别到转录调控
TCR 信号通路的转导遵循高度有序的生化逻辑，分为近端启动、中枢偶联和远端效应三个阶段：
- 近端启动（触发）： 当 TCR 结合 pMHC 后，共受体（CD4 或 CD8）招募 Lck 激酶。Lck 磷酸化 CD3 分子胞内段的 ITAM（免疫受体酪氨酸激活模序）。
- 中枢偶联（信号放大）： 双磷酸化的 ITAM 提供锚点，募集并激活 ZAP-70。ZAP-70 随后磷酸化支架蛋白 LAT 和 SLP-76，形成大型 信号多聚体复合物（Signalosome）。
- 分支路径激活： 信号多聚体激活三条关键支路：
- 共刺激调节： 仅有 TCR 信号（第一信号）通常导致 无能（Anergy）；必须伴随 CD28（第二信号）激活的 PI3K/Akt 通路，才能实现 T 细胞的完全活化。
临床矩阵：TCR 通路异常与转化医学
| 临床场景 | 分子缺陷/机制 | 代表性干预方案 | 临床价值 |
|---|---|---|---|
| 重症联合免疫缺陷 (SCID) | ZAP-70 或 CD3E 缺失突变 | 造血干细胞移植 | 恢复受损的 T 细胞信号转导功能。 |
| TCR-T 细胞疗法 | 重组肿瘤特异性 TCR 信号轴 | Afamitresgene autoleucel | 针对实体瘤（如滑膜肉瘤）的精准打击。 |
| 自身免疫病 | TCR 信号过强或调节失衡 | 阿巴西普 (Abatacept) | 阻断 CD28 共刺激信号，诱导免疫抑制。 |
治疗策略：信号调控的精准工程
- 受体工程化改装： 2026 年的肿瘤免疫热点在于通过 合成生物学 手段优化 TCR 亲和力。过高的亲和力会导致 T 细胞耗竭，而过低则无法产生有效应答，临床趋向于寻找“最优亲和力窗口”。
- 免疫突触稳定化： 针对 实体瘤 环境，研发旨在增强 免疫突触 稳定性的药物，可克服肿瘤微环境对 TCR 信号的下调抑制。
- 检查点联合阻断： PD-1 和 CTLA-4 通过招募磷酸酶（如 SHP-2）直接去磷酸化 TCR 近端组分。联合使用抑制剂可直接逆转这种对 TCR 信号的负性阻断。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Weiss A, Littman DR. (1994). Signal transduction by lymphocyte antigen receptors. Cell. 1994;76(2):263-74.
[基础点评]：经典的里程碑文献，定义了 TCR 近端信号转导的基本构架。
[2] Courtney AH, et al. (2018/2026 更新). The T-cell antigen receptor signaling network: A multifaceted machine. Annual Review of Immunology.
[核心价值]：[Academic Review] 该评述详尽总结了现代时空维度下 TCR 信号复合物的动态组装与临床转化价值。