TCR-T细胞疗法
TCR-T 细胞疗法（T-Cell Receptor Engineered T-cell Therapy）是一种通过基因工程技术改造患者自身 T 细胞，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR) 的新型免疫治疗。与 CAR-T 疗法仅能识别细胞表面抗原不同，TCR-T 能够识别经 MHC（人类白细胞抗原，HLA） 提呈的细胞内蛋白片段。这使得 TCR-T 在识别 癌-睾丸抗原（如 NY-ESO-1, MAGE-A4）驱动的实体瘤（如 滑膜肉瘤）方面具有显著优势。2024-2025 年，随着首款针对 MAGE-A4 的 TCR-T 药物获批，该疗法已正式开启实体瘤细胞治疗的新纪元。
分子机制：突破实体瘤的“表面壁垒”
TCR-T 的核心竞争力在于其天然的生理性识别机制，这使其能够触达占肿瘤总蛋白 90% 以上的胞内靶点。
- MHC 依赖性识别： 肿瘤细胞内的蛋白质（如 NY-ESO-1）降解为多肽，通过 MHC-I 分子提呈至细胞表面。改造后的 TCR 能精准锁定该“肽-MHC”复合物，触发 T 细胞杀伤。
- 完全 TCR 复合物： 与 CAR 的人工合成结构不同，TCR-T 保留了天然的 CD3 信号链。这种天然结构提供了更敏锐的信号转导和更持久的 T 细胞存续能力。
- 癌-睾丸抗原 (CTA) 契合度： CTA 在正常组织中沉默，但在由 SS18-SSX 融合驱动的肉瘤中高表达。TCR-T 能够利用这一极高的肿瘤特异性，实现低毒性的精准打击。
临床景观：核心管线与最新进展
| 药物名称 | 靶点与 HLA 分型 | 2025 临床价值点评 |
|---|---|---|
| Afami-cel (Tecelra) | MAGE-A4 / HLA-A*02 | 全球首款。 SPEARHEAD-1 研究证实其在滑膜肉瘤中 ORR 达 43%，中位缓解持续时间显著。 |
| Lete-cel (GSK3377794) | NY-ESO-1 / HLA-A*02 | 在滑膜肉瘤和粘液样脂肪肉瘤中显示出高度持久的抗肿瘤活性。 |
| IMA203 (Immatics) | PRAME / HLA-A*02 | 正在进行的 II 期试验显示，在黑色素瘤和肉瘤中具有极具潜力的客观缓解率。 |
治疗策略：全流程精准管理
- 双重筛选机制： 患者需同时满足抗原阳性（如 IHC 证实 MAGE-A4 表达）及HLA 分型匹配（如 A*02 阳性）。
- 表观遗传增敏： 临床上常探索联合使用 EZH2 抑制剂（他泽司他）或去甲基化药物，以诱导肿瘤细胞上调抗原表达，克服抗原丢失导致的耐药。
- 序贯治疗： 在清淋化疗（如氟达拉滨+环磷酰胺）后回输，以创造利于 TCR-T 细胞扩增的内环境。
关键关联概念
- MHC/HLA： TCR-T 识别肿瘤的“翻译官”。
- NY-ESO-1 & MAGE-A4： TCR-T 目前最成熟的实体瘤靶点。
- 滑膜肉瘤： TCR-T 细胞疗法的标志性适应症。
- 合成致死： 表观遗传驱动肿瘤与 TCR-T 结合的药理学逻辑。
学术参考文献与权威点评
[1] Hong DS, et al. (2024). Afamitresgene autoleucel for metastatic synovial sarcoma: Spearhead-1 trial results. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该研究奠定了实体瘤 TCR-T 获批的基础，展示了针对 MAGE-A4 靶向治疗的突破性潜力。
[2] Robbins PF, et al. (2011). Tumor regression using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：细胞治疗史上著名的里程碑，首次在临床上验证了针对 CTA 抗原的 TCR-T 在实体瘤中的有效性。
[3] D'Angelo SP, et al. (2018). Antitumor Activity with Prolonged Persistence of NY-ESO-1 T Cells. Cancer Discovery.
[学术点评]：揭示了 TCR-T 在肉瘤微环境中的动力学规律，强调了细胞存续性与长期临床获益的正相关性。