SPEARHEAD-1
SPEARHEAD-1（NCT04044755）是一项具有里程碑意义的开放标签、多中心、非随机 II 期临床试验，旨在评估 Afamitresgene autoleucel（简称 Afami-cel，商品名：Tecelra）在晚期 滑膜肉瘤 及粘液样脂肪肉瘤患者中的疗效与安全性。该试验针对高表达 MAGE-A4 癌-睾丸抗原且 HLA-A*02 阳性的患者。SPEARHEAD-1 的成功直接促成了 2024 年 FDA 批准全球首款实体瘤 TCR-T 细胞疗法，标志着细胞免疫治疗正式突破血液肿瘤的局限，进入实体瘤精准打击阶段。
治疗机制：高亲和力 TCR 的重塑
SPEARHEAD-1 采用的 Afami-cel 是一种自体 TCR-T 细胞，其核心技术在于对天然 T 细胞受体的改造与优化。
- 靶点选择： MAGE-A4 是一种经典的癌-睾丸抗原，在滑膜肉瘤中的表达率极高，且在正常组织（除睾丸外）不表达。
- 亲和力增强： 通过基因工程技术，Afami-cel 的 TCR 被改造为具有极高的亲和力，使其能够捕捉到肿瘤表面极低密度的 MAGE-A4 肽-MHC 复合物。
- 免疫突触形成： 输注后的 T 细胞在体内识别靶标后，诱导穿孔素、颗粒酶的释放，并产生干扰素-gamma 等细胞因子，重塑肿瘤微环境。
临床数据：滑膜肉瘤的突破性应答
| 评估指标 (Cohort 1) | 滑膜肉瘤组 (n=44) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 43% (19/44) | 远超传统二线化疗（帕唑帕尼等）约 10-15% 的应答率。 |
| 中位缓解持续时间 (mDOR) | 约 6.0 个月 | 部分患者实现了超过 12 个月的持续缓解。 |
| 12个月生存率 | 约 70% | 显著改善了晚期转移性肉瘤患者的预后。 |
| 安全性 (CRS率) | 约 71% (多为 1-2 级) | 细胞因子释放综合征多为轻中度，临床可管理。 |
应用策略：患者筛选与全流程管理
- 双重分子筛选： 入组 SPEARHEAD-1 的前提是患者必须经过 IHC 检测确认为 MAGE-A4 阳性（H-score >= 120），且基因检测确认为 HLA-A*02:01/06 等亚型。
- 标准化预处理： 患者在回输前需接受环磷酰胺联合氟达拉滨的清淋化疗，为 TCR-T 细胞在体内的扩增提供空间。
- 桥接治疗： 对于肿瘤进展迅速的患者，允许在细胞生产期间进行短期桥接放化疗。
关键关联概念
- Afami-cel (Tecelra)： SPEARHEAD-1 试验转化的商业化产品。
- MAGE-A4： 试验的核心攻击靶点。
- 滑膜肉瘤： 该疗法获批的首个临床适应症。
- TCR-T 细胞疗法： 试验所采用的底层技术平台。
学术参考文献与权威点评
[1] Hong DS, et al. (2024). Afamitresgene autoleucel for metastatic synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): a multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该项 II 期研究的完整结果，确立了 Afami-cel 在晚期肉瘤中的疗效基础，是推动其获批的核心证据。
[2] D'Angelo SP, et al. (2023). Afamitresgene autoleucel (afami-cel) in advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): Updated results. ASCO Annual Meeting.
[学术点评]：ASCO 年度汇报更新了长期随访数据，显示了缓解的持久性和 T 细胞在体内的长期存续。
[3] Adaptimmune Therapeutics. (2024). FDA Approves TECELRA (afamitresgene autoleucel), the First Gene-Modified Cell Therapy for a Solid Tumor Cancer. FDA Press Release.
[权威点评]：标志着实体瘤 TCR-T 疗法正式从研究走向临床实践，开启了肉瘤治疗的免疫元年。