过继性免疫
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过继性细胞免疫治疗（英文：Adoptive Cell Transfer，简称 ACT），又称过继性免疫，是一种高度个体化的肿瘤免疫疗法。该疗法通过分离患者自身（自体）或供者（异体）的免疫细胞，在体外进行激活、基因修饰及大规模扩增后，再回输至患者体内，使其获得识别并杀伤肿瘤细胞的能力，被形象地称为“活的药物”（Living Drugs）[1]。
ACT 是目前治疗血液系统恶性肿瘤最有效的手段之一，代表性技术包括 CAR-T、TCR-T 及 TILs 等。
作用机制[编辑 | 编辑源代码]
ACT 的核心逻辑是“体外增强，体内杀敌”。其通用机制包括三个关键步骤：
- 识别（Recognition）： 免疫细胞通过表面的受体（如 TCR 或 CAR）精准识别肿瘤细胞表面的特异性抗原。
- 激活与扩增（Activation）： 识别抗原后，免疫细胞被激活并释放穿孔素、颗粒酶或诱导凋亡配体。
- 清除（Elimination）： 直接裂解肿瘤细胞，并可能形成免疫记忆，防止复发。
主要类型与技术演变[编辑 | 编辑源代码]
根据免疫细胞是否经过基因工程改造，ACT 主要分为非基因修饰和基因修饰两大类。
技术代际对比表[编辑 | 编辑源代码]
| 类别 | 技术名称 | 核心机制 | 主要适应症 | 优势与局限 |
|---|---|---|---|---|
| 非基因 修饰 |
LAK (早期) |
IL-2 激活的杀伤细胞 | 肾癌、黑色素瘤 | * 优势： 广谱杀伤。 * 局限： 特异性差，需大剂量 IL-2，副作用大。 |
| DC-CIK | DC 提呈 + CIK 杀伤 | 实体瘤术后辅助 | * 优势： 副作用极小，广谱。 * 局限： 针对大负荷肿瘤疗效有限。 | |
| TILs | 从肿瘤组织分离 T 细胞 | 黑色素瘤、宫颈癌 | * 优势： 天然识别多种肿瘤抗原，实体瘤效果好。 * 局限： 制备难度大，原料依赖手术切除组织。 | |
| 基因 修饰 |
CAR-T | 嵌合抗原受体 T 细胞 | B 细胞淋巴瘤、白血病 | * 优势： 不依赖 MHC，对血液瘤疗效显著。 * 局限： 实体瘤浸润难，易发生 CRS。 |
| TCR-T | T 细胞受体工程 T 细胞 | 滑膜肉瘤、黑色素瘤 | * 优势： 可识别胞内抗原。 * 局限： 受限于患者的 HLA 配型。 | |
| CAR-NK | 嵌合抗原受体 NK 细胞 | 研究阶段 | * 优势： 现货通用（Off-the-shelf），安全性高。 * 局限： 体内存活时间短。 |
一般治疗流程[编辑 | 编辑源代码]
尽管不同技术细节各异，但标准的 ACT 治疗流程通常包含 5 个阶段（以 CAR-T 为例）：
- 单采（Leukapheresis）： 通过血细胞分离机采集患者外周血中的白细胞。
- 激活与转导（Manufacturing）：
- 在实验室中激活 T 细胞。
- 利用病毒载体（如慢病毒）将 CAR 基因转入 T 细胞基因组。
- 扩增（Expansion）： 将修饰后的细胞扩增至数亿甚至数十亿个级别。
- 清淋（Lymphodepletion）： 患者在回输前接受短期化疗（常为环磷酰胺+氟达拉滨），以清除体内原有淋巴细胞，为新细胞腾出“空间”并减少抑制性因子。
- 回输（Infusion）： 将制备好的细胞静脉回输，并进行严密的临床监护。
临床应用[编辑 | 编辑源代码]
血液肿瘤[编辑 | 编辑源代码]
这是 ACT 取得最辉煌成就的领域。
- 靶向 CD19 的 CAR-T 疗法已获 FDA 批准用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）和急性淋巴细胞白血病（ALL），完全缓解率（CR）可达 50%-90%[2]。
- 靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法用于多发性骨髓瘤（MM）。
实体肿瘤[编辑 | 编辑源代码]
- 黑色素瘤： TILs 疗法在晚期黑色素瘤中显示出持久的疗效。
- 挑战： 实体瘤的治疗面临微环境抑制（TME）、抗原异质性及细胞难以浸润等巨大挑战。
安全性与毒副作用[编辑 | 编辑源代码]
ACT 是一把双刃剑，其强大的免疫激活能力也伴随着特殊的毒性反应。
| 不良反应 | 临床表现 | 病理生理机制 | 处理原则 |
|---|---|---|---|
| CRS (细胞因子风暴) |
高热、低血压、缺氧、器官功能障碍 | T 细胞大量激活，释放 IL-6、IFN-γ 等炎症因子 | * 托珠单抗 (IL-6 受体拮抗剂) * 皮质类固醇 * 补液升压 |
| ICANS | 书写困难、失语、意识模糊、癫痫 | 血脑屏障通透性增加，细胞因子进入中枢神经系统 | * 优先使用皮质类固醇 * 抗癫痫药物 * 避免使用托珠单抗（可能加重） |
| 脱靶毒性 (On-target/Off-tumor) |
攻击正常组织（如 B 细胞发育不全） | 靶抗原在正常组织也有表达 | * 输注免疫球蛋白 (IVIG) * 优化靶点选择 |
历史沿革[编辑 | 编辑源代码]
- 1980年代： 美国 NCI 的 史蒂文·罗森伯格 (Steven Rosenberg) 率先使用 LAK 细胞和 IL-2 治疗黑色素瘤，开启了 ACT 时代。
- 1989年： 首次证实 TILs 疗法的有效性。
- 1993年： 第一代 CAR-T 结构概念被提出。
- 2011年： 宾夕法尼亚大学 Carl June 团队使用 CAR-T 成功治愈一名叫 Emily Whitehead 的白血病女孩，引起轰动。
- 2017年： FDA 批准全球首款 CAR-T 产品 Kymriah 上市，标志着细胞治疗进入商业化元年。