Synribo
Synribo（通用名：高三尖杉酯碱 / Omacetaxine Mepesuccinate）是一种从 三尖杉属 植物中提取的天然 生物碱 半合成衍生物。作为一种新型 蛋白质合成抑制剂，它通过阻断 核糖体 翻译过程发挥抗肿瘤活性。Synribo 主要用于治疗对两种或多种 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的 慢性髓系白血病（CML）成年患者。其独特之处在于其作用机制不依赖于 BCR-ABL1 蛋白的激酶口袋结合，因此对包括 T315I 突变 在内的多种 激酶域耐药突变 均具有临床活性。
治疗机制：绕过激酶域的翻译干预
Synribo 通过一种与传统 TKI 截然不同的生物学路径发挥抗白血病效应：
- 核糖体 A 位点结合： 药物通过结合在 核糖体 60S 亚基 的 受位（A-site），物理性阻断 氨基酰-tRNA 的进入，从而中止 肽链 延伸。
- 下调促存活蛋白： 这种抑制作用对周转率（半衰期短）较快的蛋白质影响最为显著，如 BCR-ABL1 融合蛋白以及抗凋亡因子 MCL-1，导致白血病克隆失去生长驱动。
- 独立于突变状态： 由于不进入 ATP 结合口袋，其活性不受 T315I、E255V 或 F317L 等激酶结构域突变的影响，这使其成为 全耐药 CML 的重要选择。
临床图谱：Synribo 与 TKI 类药物对比矩阵
| 特征维度 | TKI (如 伊马替尼) | Synribo (Omacetaxine) |
|---|---|---|
| 作用靶点 | BCR-ABL 激酶活性位点 | 核糖体 (翻译水平抑制) |
| T315I 活性 | 除普纳替尼外均无活性 | 有效 (突变无关性) |
| 给药方式 | 口服 | 皮下注射 |
| 核心毒性 | 水肿、心血管风险 | 骨髓抑制 |
治疗策略：诱导与维持的分相给药
- 诱导期给药： 1.25 mg/m²，每日两次 皮下注射，连续 14 天，每 28 天一个周期。旨在通过强力翻译抑制实现 血液学缓解。
- 维持期给药： 实现缓解后，疗程缩短为连续 7 天给药，旨在巩固疗效并减少蓄积毒性。
- 毒性预警与管理： 必须严密监测 全血细胞计数（CBC）。对于严重的 中性粒细胞减少 或血小板减少，需进行剂量调整或延迟给药。
- 耐药后的分子分型： 在应用 Synribo 前，建议通过 二代测序（NGS）明确激酶域突变谱，以评估 T315I 患者的获益预期。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kantarjian HM, et al. (2013). Omacetaxine mepesuccinate in patients with chronic myeloid leukemia and resistance or intolerance to tyrosine kinase inhibitors. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(28):3515-23.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级别的关键临床试验证实了 Synribo 在多线耐药患者中的血液学缓解潜力。
[2] Cortes J, et al. (2013). Omacetaxine mepesuccinate in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to at least two tyrosine kinase inhibitors. American Journal of Hematology.
[学术点评]：详细分析了 T315I 突变亚组的获益情况，确立了其在耐药管理中的独特地位。