SHR-A1403
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SHR-A1403 是一种由 恒瑞医药 自主研发的、以 c-MET（肝细胞生长因子受体）为靶点的重组人源化 抗体偶联药物（ADC）。该药物通过高亲和力的单克隆抗体特异性结合肿瘤细胞表面的 c-MET 蛋白，利用 内吞作用 进入细胞内部，随后释放强效毒性载荷以精准杀伤癌细胞。SHR-A1403 旨在解决 c-MET 扩增 或过表达引起的靶向药耐药问题，目前在 非小细胞肺癌、胃癌 及 肝癌 等多种晚期实体瘤的临床研究中展现了良好的初步活性。
药理机制：特异性导弹杀伤
SHR-A1403 结合了单克隆抗体的高特异性和化疗药物的强效毒性，其抗肿瘤机制分为以下三个核心步骤：
- 精准导航与绑定： SHR-A1403 的抗体部分特异性识别并结合在癌细胞表面高表达的 c-MET 受体。c-MET 是维持肿瘤生长、侵袭和血管生成的关键驱动因子。
- 受体内吞与降解： 抗体-受体复合物被细胞通过 受体介导的内吞作用 摄入胞内。在溶酶体中，连接子或抗体被降解，从而释放出偶联的细胞毒分子。
- 毒素释放与细胞死亡： 释放出的载荷（如微管抑制剂 SHR152852）通过破坏 微管蛋白 动力学，将肿瘤细胞阻断在 M 期，最终诱导细胞凋亡。
临床矩阵：针对 c-MET 异常的攻坚
| 目标瘤种 | 分子特征 | 临床意义 | 核心观察点 |
|---|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | c-MET 14号外显子跳跃 / 扩增 | 针对 EGFR-TKI 耐药后的三线/后线治疗。 | 关注对脑转移及局部病灶的客观缓解率。 |
| 晚期胃癌 | c-MET 过表达 | 为化疗进展后的患者提供精准方案。 | 评估靶向治疗在弥漫型胃癌中的潜力。 |
| 肝细胞癌 | c-MET 高表达 | 探索 ADC 药物在肝脏肿瘤中的渗透力。 | 监测肝功能安全性。 |
治疗管理：ADC 类药物的典型毒性监测
- 血液学毒性： 包括中性粒细胞减少和血小板减少，需定期复查血常规。
- 肝脏影响： c-MET 在正常肝细胞中也有一定表达，需严密监测 ALT/AST 升高情况。
- 神经毒性： 由于载荷为微管抑制剂，长期用药需关注 周围神经病变（麻木、刺痛感）。
- 输注反应： 常见于首次给药，可通过预防性使用抗组胺药物降低发生率。
关键相关概念
c-MET (HGFR)：一种受体酪氨酸激酶，是多种实体瘤发生发展和靶向耐药的关键驱动因子。
ADC 平台：恒瑞医药拥有的自主 ADC 研发平台，SHR-A1403 是该平台的代表作之一。
Telisotuzumab Vedotin (ABBV-399)：全球领先的同类 c-MET ADC 药物，是 SHR-A1403 的主要竞争参考。
耐药机制：c-MET 信号通路往往是 EGFR-TKI 耐药后的主要旁路激活途径。
学术参考文献与行业洞察
[1] Hengrui Medicine. SHR-A1403: Phase I study results in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting Presentation Archive.
[核心点评]：初步数据显示该药在 c-MET 高表达的肺癌和消化道肿瘤中具有可管理的安全性及初步疗效。
[2] Cancer Discovery. Targeting c-MET with Antibody-Drug Conjugates: A new frontier in precision oncology. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述探讨了 c-MET ADC 在克服旁路耐药中的独特生化价值。