PI3K/Akt/mTOR 信号通路
来自医学百科
PI3K/Akt/mTOR 信号通路 是真核细胞内最核心的细胞内信号转导通路，负责调控 细胞生长、增殖、存活、代谢 及 蛋白质合成。该通路通过将胞外生长因子、营养物质和能量状态信号整合，驱动细胞完成生理活动。在恶性肿瘤中，该轴线的异常激活（源于 PIK3CA 突变、PTEN 缺失 或 Akt 扩增）是驱动癌症进展、血管生成和产生 化疗耐药 的核心机制。目前，针对该通路的抑制剂已成为全球肿瘤精准药物研发的热点。
分子机制：信号的三级接力
该通路的激活遵循严格的时空序列，将胞膜电化学变化转化为核内基因表达：
- PI3K 的激活与 PIP3 生成： 胞外配体结合 受体酪氨酸激酶（RTK）导致受体二聚化，招募 PI3K 至胞膜。激活的 PI3K 将膜组分 PIP2 磷酸化为 PIP3。
- Akt 的膜招募与双重磷酸化： PIP3 作为“锚点”吸引含有 PH 结构域 的蛋白。Akt 在膜上先后被 PDK1（磷酸化 Thr308）和 mTORC2（磷酸化 Ser473）激活。
- mTOR 的集成输出： 活化的 Akt 通过抑制 TSC2 解除对 Rheb 的抑制，进而激活 mTORC1。mTORC1 磷酸化 S6K1 和 4E-BP1，直接启动核糖体生物合成和蛋白质翻译。
- 负反馈调节： 磷酸酶 PTEN 通过将 PIP3 还原为 PIP2，通过“降挡”效应强力抑制该通路的过度活化。
临床矩阵：通路变异与恶性表型
| 关键基因变异 | 高发癌症类型 | 致病机制 | 治疗靶向价值 |
|---|---|---|---|
| PIK3CA 突变 | 乳腺癌 (~40%), 子宫内膜癌 | p110α 亚基持续处于催化激活态。 | 阿培利司 等 α-特异性抑制剂。 |
| PTEN 纯合缺失 | 前列腺癌, 胶质母细胞瘤 | “刹车”失灵导致 PIP3 爆炸式堆积。 | Akt 抑制剂 (如 Capivasertib)。 |
| AKT1 E17K 突变 | 乳腺癌, 膀胱癌 | 增强 Akt 对胞膜磷脂的亲和力。 | 精准靶向 Akt 全变构抑制。 |
治疗策略：多节点垂直与平行封锁
- 第一代 Rapalogs： 依维莫司 等药物通过变构抑制 mTORC1，成功用于乳腺癌及肾癌，但需警惕通过 mTORC2 产生的 Akt 负反馈激活。
- 同构型特异性抑制： 为了规避泛 PI3K 抑制剂的毒性，阿培利司（PI3Kα 抑制剂）针对 PIK3CA 突变精准打击，极大提高了治疗指数。
- 双重抑制剂策略： 格达托利塞（Gedatolisib）等双重 PI3K/mTOR 抑制剂通过垂直切断信号轴，旨在彻底解决单一节点抑制后的旁路耐药。
- 耐药管理： 该通路的激活常伴随 代谢重构，如高血糖症。临床联合使用 二甲双胍 或饮食干预（生酮饮食）正被探索作为增敏策略。
关键相关概念
PTEN：通路的核心负向调控蛋白，其功能丧失与多种实体瘤分级相关。
mTORC1 vs mTORC2：mTORC1 主管合成代谢，mTORC2 负责 Akt 全激活。
瓦伯格效应：该通路激活上调糖转运蛋白，驱动肿瘤的厌氧糖酵解。
PDK1：Akt 激活的“第一推动力”，磷酸化 T308 位点。
学术参考文献与权威点评
[1] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：该综述是信号传导领域的金标准文献，详尽解析了 PI3K 通路的生理全景。
[2] Manning BD, Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell. 2017;169(3):381-405.
[学术点评]：[Academic Review] 深度讨论了 Akt 及其底物网络如何精准控制细胞命运。