PD-1受体
PD-1受体(Programmed Cell Death Protein 1)，亦称为CD279，是表达在T细胞、B细胞及髓系细胞表面的一种重要免疫检查点膜蛋白。作为CD28/CTLA-4家族成员，PD-1的主要功能是作为免疫系统的“**刹车**”，通过与其配体PD-L1（CD274）或PD-L2（CD273）结合，抑制T细胞的活化与增殖，从而维持外周免疫耐受并防止自身免疫反应。然而，肿瘤细胞常通过高表达PD-L1来利用这一机制实现免疫逃逸。阻断PD-1通路已成为现代肿瘤治疗的基石，显著改变了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤的生存预后。
生物学机制：免疫负调控的瀑布流
PD-1受体作为一种抑制性信号分子，其激活过程涉及精密的水解磷酸化调节。其核心抑制机理如下：
- 配体诱导的构象改变： 当PD-1与其配体（主要是PD-L1）结合时，会引起胞内结构域的磷酸化。
- 磷酸酶招募： 胞内的ITSM（免疫受体酪氨酸开关基序）招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2。
- 信号阻断： SHP-2 通过脱磷酸化作用干扰TCR（T细胞受体）下游的关键信号分子，如ZAP70和CD3ζ，从而阻断PI3K/AKT及Ras/MEK/ERK通路的激活。
- 效应： 最终导致 T细胞 的细胞因子分泌减少（如 IFN-γ、IL-2）、增殖受阻，甚至诱导其进入T细胞耗竭（Exhaustion）状态。
临床干预：基于 PD-1 的抑制剂矩阵
| 药物名称 | 开发公司 | 代表性适应症 |
|---|---|---|
| 帕博利珠单抗(K药) | MSD(默沙东) | 肺癌、黑色素瘤、MSI-H泛实体瘤。 |
| 纳武利尤单抗(O药) | BMS(百时美施贵宝) | 肝癌、肾癌、头颈部鳞癌。 |
| 卡瑞利珠单抗 | 恒瑞医药 | 中国高发癌种(鼻咽癌、食管癌)一线。 |
| 替雷利珠单抗 | 百济神州 | 针对 Fc 段改良，降低 ADCR 效应。 |
诊疗策略：从单一靶向向联合与精准跃迁
基于PD-1受体的诊疗范式已进入“**后免疫时代**”，核心策略包括：
- 生物标志物精准筛选： 治疗前常规评估PD-L1表达（TPS/CPS）、TMB（肿瘤突变负荷）及MSI/dMMR状态，以预判临床响应。
- 垂直/水平联合方案： 2026年主流方案包括 PD-1 抑制剂联合化疗（如 KEYNOTE-189）、联合抗血管生成药物（IO+TKI）或联合其他免疫检查点（LAG-3/TIGIT）的双免疫封锁。
- 免疫相关不良反应(irAE)管理： 针对 PD-1 阻断引发的“免疫亢进”，需通过激素、免疫抑制剂对皮疹、肺炎及结肠炎进行精细化分级管控。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Pardoll DM. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer.
[权威点评]：该综述奠定了现代免疫检查点抑制剂研发的理论大厦，明确了PD-1作为肿瘤微环境免疫调节核心的地位。
[2] Ribas A, Wolchok JD. (2018/Updated). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.[Academic Review]
[学术点评]：详尽解析了PD-1/PD-L1通路在不同实体瘤中的动力学特征，是理解临床获益异质性的必读文献。