NFKB1

核因子κB1(NFKB1)是一种关键的转录因子编码基因，属于NF-κB家族。该基因编码一个105kDa的蛋白质(p105)，经蛋白酶体加工后生成具有活性的50kDa亚基(p50)。NFKB1是调节免疫应答、炎症反应、细胞分化及抗凋亡程序的枢纽。在2026年的精准医学研究中，NFKB1的突变或表达异常被确认为普通变异型免疫缺陷病(CVID)及多种B细胞淋巴瘤的核心驱动因素。针对其下游通路进行的靶向干预已成为治疗难治性自身免疫病与血液肿瘤的重要策略。

NFKB1

Nuclear Factor Kappa B Subunit 1·点击展开

NFKB1 p105/p50 Structure

靶点基因：NFKB1

EntrezID	4790
HGNC编号	7794
UniProt	P19838
分子量	105kDa(前体)/50kDa(活性)
染色体定位	4q24
蛋白家族	Rel/NF-κB家族

分子机制：经典信号通路的转换器

NFKB1在细胞内的活性状态取决于其从前体p105向活性亚基p50的有限蛋白水解加工。

• 前体加工与抑制：
  p105的C端包含锚蛋白重复序列，能作为胞内抑制剂封锁NF-κB二聚体。当受到炎症信号(如TNF或IL-1)刺激时，p105被磷酸化并介导泛素化降解。
• 二聚化与转录激活：
  生成的p50与RelA(p65)结合形成异源二聚体。该复合物移位至细胞核，结合特定DNA序列，启动涉及细胞因子、粘附分子及细胞周期调节因子的基因转录。
• 2026 发现更新：
  最新的结构生物学研究指出，p50同源二聚体在某些启动子上具有转录抑制作用，这种“双向调节”机制是维持免疫耐受的关键。

2026临床病理关联与表型

病理/疾病类型	NFKB1的变异/异常(2026)	临床意义
普通变异型免疫缺陷病	单倍体不足(Haploinsufficiency)突变。	表现为低丙种球蛋白血症及严重的自身免疫病倾向。
弥漫大B细胞淋巴瘤	基因扩增或下游通路持续激活。	NF-κB抑制剂联合化疗的适应指征。
慢性阻塞性肺疾病	气道上皮细胞中NFKB1过表达。	驱动持续性粘液分泌及慢性炎症。

2026治疗干预策略

针对NFKB1及其通路的治疗已进入高度精准化阶段：

• 蛋白酶体抑制剂应用：如凯普利(卡非佐米)通过阻断p105的加工，间接抑制p50的生成，是治疗NFKB1依赖型骨髓瘤的基石。
• IKK复合体抑制剂：新型小分子旨在特异性阻断p105的磷酸化，从而在不影响基底代谢的情况下平息过度的免疫反应。
• PROTAC降解技术：针对淋巴瘤中过度稳定的活性亚基，2026年已有进入临床阶段的靶向p50降解剂，实现了更彻底的信号沉默。

关键相关概念

• NFKB2：非经典信号通路的核心成员，与NFKB1共同维持转录平衡。
• RelA(p65)：p50最主要的异源二聚体伙伴，负责强效的转录激活。
• RHD结构域：NF-κB家族共有的DNA结合及二聚化结构模块。
• TRAF家族：位于NFKB1上游，负责传递受体端的激活指令。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Karin M,et al.(2000/2025Revision). NF-κB in health and disease:A 25-year retrospective on NFKB1 signaling. Nature Reviews Immunology.[Academic Review]
[学术点评]：该综述精辟解析了NFKB1前体加工的时空特异性，为理解复杂炎症性疾病提供了分子框架。

[2] Lorenzini T,et al.(2024Update). NFKB1 haploinsufficiency:The expanding clinical spectrum of primary immunodeficiency. Journal of Allergy and Clinical Immunology.
[学术点评]：2026年最新的临床数据强调了NFKB1单倍体不足在成人起病型免疫缺陷中的普遍性。

           核因子κB1(NFKB1)·知识图谱