M2 型巨噬细胞
M2 型巨噬细胞（M2 Macrophages），亦称替代激活的巨噬细胞（Alternatively Activated Macrophages），是巨噬细胞在 IL-4、IL-13 或 IL-10 等细胞因子诱导下产生的功能亚群。与促炎的 M1 型不同，M2 型巨噬细胞主要发挥抑制炎症、促进组织修复、支持血管生成及调节代谢稳态的作用。在肿瘤免疫学中，它们是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的主要组成部分，通过分泌免疫抑制因子及重塑细胞外基质，直接介导肿瘤的免疫逃逸与远处转移。
分化机制：从 2 型炎症信号到基因重塑
M2 型巨噬细胞的形成依赖于特定的细胞因子微环境，其分化逻辑遵循以下生化路径：
- IL-4/IL-13 驱动轴： 这是最经典的 M2 诱导路径。配体结合受体后激活 JAK1/JAK3，导致 STAT6 磷酸化入核。STAT6 开启 GATA3 及 Arginase-1 (Arg-1) 等基因的表达。
- IL-10 协同轴： 通过 JAK-STAT3 通路 介导，STAT3 的活化不仅增强抗炎因子的转录，还会通过反馈机制抑制促炎转录因子 NF-kappaB 的活性。
- 代谢特征： 与 M1 型巨噬细胞依赖糖酵解不同，M2 型巨噬细胞高度依赖 脂肪酸氧化 (FAO) 及氧化磷酸化，这种代谢模式为其长时程的组织修复和抑制功能提供了能量基础。
肿瘤微环境中的病理生理角色
在实体瘤中，浸润的巨噬细胞常被重编程为 M2 表型，成为支持肿瘤生长的“帮凶”：
| 促癌机制 | 分子载体 | 对 T 细胞的影响 |
|---|---|---|
| 免疫检查点高表达 | PD-L1, B7-H4 | 直接接触抑制，诱导 T 细胞凋亡或竭耗。 |
| 营养代谢剥夺 | Arg-1 (消耗精氨酸) | 导致 T 细胞因缺乏必需氨基酸而停止增殖。 |
| 趋化募集 | CCL17, CCL22 | 优先募集调节性 T 细胞 (Treg)，增强抑制。 |
| 血管与基质支持 | VEGF, MMP-9 | 物理阻隔 T 细胞浸润，促进肿瘤转移。 |
临床视角：针对 M2 细胞的精准重塑
鉴于 M2 极化在免疫逃逸中的核心地位，针对 M2 型巨噬细胞的干预已成为提升 **免疫检查点抑制剂** 和 **CAR-T** 疗效的前沿策略：
- 表型逆转（Reprogramming）： 利用 CD40 激动剂 或 PI3K-gamma 抑制剂 诱导 TAM 从 M2 向具有杀伤能力的 M1 型转变，从而“唤醒”微环境中的免疫杀伤。
- 阻断募集轴： 通过拮抗 CSF-1R 或 CCL2-CCR2 信号，减少单核细胞向肿瘤区域的浸润及随后的 M2 定向极化。
- 代谢干预： 靶向 Arg-1 或 IDO 等代谢酶，旨在打破 M2 细胞构建的代谢荒漠，恢复效应 T 细胞的生命活力。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2002). The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunology.
[学术点评]：该研究奠定了巨噬细胞极化的分类学基础，首次明确了 M2 型细胞在组织重塑与免疫调节中的特异性生化图谱。
[2] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了 TAM 中 M2 表型如何成为抗癌治疗的屏障，并系统论述了针对该细胞群进行临床转化的多种策略。
[3] Murray PJ. (2017). Macrophage Polarization. Annual Review of Physiology.
[学术点评]：从生理学角度解析了 M2 极化的稳态价值及其在病理状态下的失控机制，是理解巨噬细胞多塑性的核心综述。