肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAM）是浸润在肿瘤实质及间质中的巨噬细胞群体，是肿瘤微环境（TME）中丰度最高的免疫细胞。TAM 具有极强的可塑性，在肿瘤早期通常表现为具有促炎和抗肿瘤活性的 M1 型，但随着肿瘤进展，受肿瘤分泌因子的重塑，多数 TAM 会极化为抑炎和促癌的 M2 型。TAM 通过分泌多种细胞因子、趋化因子及蛋白酶，直接参与免疫逃逸、血管生成、细胞外基质重组及肿瘤侵袭，其浸润密度通常与患者的临床预后呈显著负相关。
起源与招募：肿瘤对髓系的“劫持”
肿瘤组织通过分泌趋化因子，不断吸引外周血中的单核细胞浸润。这一过程是 TAM 持续更新的动力来源：
- CCL2-CCR2 轴： 肿瘤细胞产生的 CCL2 是吸引单核细胞的强力信号，阻断该轴线可显著减少 TAM 的密度。
- CSF-1/CSF-1R 轴： CSF-1（巨噬细胞集落刺激因子）不仅负责招募，还维持 TAM 在肿瘤内部的生存与增殖。
- 组织驻留巨噬细胞： 除了单核细胞来源，某些肿瘤（如胶质瘤、肺癌）中的 TAM 也可能源自胚胎发育期驻留的组织巨噬细胞。
双重面孔：M1 与 M2 的功能博弈
TAM 处于一种连续的光谱状态。在 TME 复杂的细胞因子网络（如 IL-4、IL-10、乳酸）驱动下，其表型发生动态极化：
| 特征指标 | M1 型 (经典激活) | M2 型 (替代激活) |
|---|---|---|
| 诱导因子 | IFN-gamma, LPS | IL-4, IL-13, IL-10, TGF-beta |
| 主要标志物 | CD80, CD86, iNOS | CD206, CD163, Arg-1 |
| 代谢特征 | 糖酵解 (Glycolysis) | 脂肪酸氧化, 氧化磷酸化 |
| 肿瘤作用 | 抗肿瘤：提呈抗原，杀伤细胞。 | 促肿瘤：免疫抑制，血管生成。 |
促癌机制：多维度的“免疫盾牌”
M2 型 TAM 是肿瘤恶性进展的共同推手，其促癌逻辑涵盖了肿瘤生存的所有核心环节：
- 免疫抑制： 表达高水平的 PD-L1 和 B7-H4；分泌 IL-10 和 TGF-beta 抑制效应 T 细胞，同时招募 Treg 细胞。
- 血管生成： 分泌大量的 VEGF、FGF2 和多种基质金属蛋白酶（MMPs），诱导肿瘤血管新生并提供营养，同时通过 Tie2 信号稳定血管内皮。
- 基质重构与转移： 通过释放 MMP-2/9 降解细胞外基质，为肿瘤细胞的脱离与侵袭开辟道路；在转移前哨通过“转移前壁龛”的构建辅助肿瘤定植。
- 耐药介导： 在化疗或放疗后，TAM 会分泌保护性细胞因子（如 IL-6），并通过调控肿瘤干细胞的干性介导多药耐药。
前沿干预：将 TAM “化敌为友”
鉴于 TAM 在肿瘤免疫逃逸中的中心地位，针对 TAM 的治疗策略已成为目前联合免疫治疗的热点：
- 招募阻断： CCR2 拮抗剂与化疗联用，旨在通过切断“援军”来减弱肿瘤的防御力。
- 表型重塑（极化逆转）： 利用 CD40 激动剂 或 PI3K-gamma 抑制剂 将促癌的 M2 型强制极化为抗癌的 M1 型，实现从“抑制”到“活化”的微环境转换。
- 激活吞噬： 利用抗 CD47 抗体阻断肿瘤细胞的“别吃我”（Don't eat me）信号，增强 TAM 对肿瘤细胞的直接识别与清除。
- 联合 CAR-T： 针对实体瘤中的 TAM 屏障，开发能靶向清除 M2 型 TAM 的辅助药物，以提升 T 细胞的浸润深度。
学术参考文献与权威点评
[1] Mantovani A, et al. (2017). Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：系统总结了 TAM 从分子标志物到临床干预的全貌，确立了 TAM 作为“关键治疗靶点”的行业共识。
[2] Cassetta L, Pollard JW. (2018). Targeting macrophages: therapeutic approaches in cancer. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了 CSF-1R 抑制剂及 CCL2 阻断剂的开发历程，揭示了 TAM 招募机制在现代药物设计中的核心地位。
[3] Noy R, Pollard JW. (2014). Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity.
[学术点评]：揭示了 TME 中的低氧及乳酸代谢如何作为物理化学信号强制诱导巨噬细胞发生 M2 极化的生化逻辑。