LF0001

LF0001 是一款由 瓴方生物（Lingfang Biopharma）自主研发的、具有高选择性的口服小分子 KRAS G12C 共价抑制剂。作为新一代 RAS通路 靶向药物，LF0001 专门针对携带 KRAS 基因第 12 位 甘氨酸 突变为 半胱氨酸（G12C）的 晚期实体瘤。截至 2026 年，该药物在针对 非小细胞肺癌（NSCLC）和 结直肠癌（CRC）的临床研究中展现了优异的生化活性与安全性，是国产 KRAS 抑制剂梯队中的重要候选药物。

LF0001

Code:KRAS G12C Inhibitor · 点击展开详情

小分子共价结合模型

KRAS G12C 变构抑制剂

靶点 (Entrez)	KRAS (3845)
靶点 (HGNC)	KRAS
靶点 (UniProt)	P01116
药物分子量	~450-600 Da
给药途径	口服 (片剂)
研发公司	瓴方生物

作用机制：不可逆的“守门员”锁定

LF0001 的核心机理在于针对 KRAS 蛋白非活性状态（GDP结合态）的精准捕获：

• 共价结合：LF0001 利用其分子中的亲电基团，特异性地与 KRAS G12C 突变体 12 位的 半胱氨酸（Cys12）形成不可逆的共价键。
• 变构抑制：药物结合在 KRAS 的 Switch-II 囊袋内，将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合构象中，阻止其向活性的 GTP 结合态转化。
• 阻断下游级联：通过抑制 KRAS 激活，下游 Ras-Raf-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 信号通路被强效阻断，从而抑制肿瘤细胞的无限增殖并诱导其 凋亡。

临床研究：LF0001 适应症矩阵

疾病类型	突变率 (G12C)	临床阶段	预期获益
非小细胞肺癌 (NSCLC)	~13%	Phase I/II	二线及以上患者的 PFS 获益
结直肠癌 (CRC)	~3%	Phase I	克服传统化疗耐药
胰腺癌	~1-2%	探索性研究	针对特定变异人群的精准打击

治疗策略与耐药克服

• 联合治疗：由于单独抑制 KRAS G12C 易产生旁路代偿激活，LF0001 临床探索方向包括联合 SHP2抑制剂 或 EGFR单抗（如 西妥昔单抗）以增强疗效。
• 安全性特征：得益于其对 KRAS 野生型（WT）的高选择性，LF0001 能够减少对正常组织的脱靶毒性，副作用主要表现为胃肠道反应（腹泻、恶心）。
• 耐药机制监测：通过 液体活检（ctDNA）监测 Y96D 或 R68S 等继发突变，为后续序贯治疗提供依据。

关键相关概念

KRAS G12C：历史上曾被认为“不可成药”的靶点，现已成为靶向治疗的热门突破口。

共价抑制剂：通过形成永久共价键阻断蛋白功能的药物类型。

Sotorasib：全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂（AMG 510），是 LF0001 的同类参考药物。

瓴方生物：专注于肿瘤创新药研发的中国生物技术公司，其管线还包括 FGFR 抑制剂 LF0397。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] NMPA Clinical Registry. (2022). 瓴方生物 LF0001片 获临床试验默示许可. 国家药品监督管理局药品审评中心.

[2] Patsnap Synapse. (2025/2026). LF0001: KRAS G12C inhibitor pipeline report and oncology indications. Synapse Drug Intelligence Platform.

[3] Moore AR, et al. (2020). RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 19(8):533-552.

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