Ivosidenib
艾伏尼布(Ivosidenib)，商品名为拓舒沃(Tibsovo)**，研发代码为**AG-120，是由Agios研发、施维雅(Servier)负责全球开发（中国区由基石药业协作）的一种首创、口服、选择性突变型IDH1抑制剂。作为肿瘤代谢治疗领域的里程碑，艾伏尼布通过特异性抑制IDH1突变蛋白，阻断癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的蓄积，从而逆转由表观遗传异常引起的细胞分化阻滞。该药已被批准用于治疗携带特定 IDH1 R132 突变的 急性髓系白血病（AML）及 肝内胆管癌（iCCA），确立了“**诱导分化**”在晚期实体瘤与血液瘤中的临床地位。
分子机制：代谢拮抗与表观遗传重塑
艾伏尼布的药理优势在于其对致癌代谢物生成链条的精准截断。其核心机理如下：
- 竞争性阻断新功能获得： 正常的 IDH1 催化异柠檬酸转化为 α-酮戊二酸（α-KG）。当 IDH1 R132 位点突变后，酶获得新功能，将 α-KG 还原为 2-羟基戊二酸（2-HG）。艾伏尼布通过特异性结合突变酶的催化位点，将 2-HG 的水平降低 90% 以上。
- 解除 DNA 超甲基化： 高水平的 2-HG 会竞争性抑制 α-KG 依赖的 双加氧酶（如 TET2 和组蛋白去甲基化酶），导致全基因组 DNA 超甲基化。艾伏尼布通过清除 2-HG，恢复了正常的染色质重塑及基因转录。
- 驱动细胞成熟： 在血液肿瘤中，该机制能解除由于表观遗传紊乱导致的分化受阻，促使恶性原始细胞分化为具有功能的 成熟粒细胞，而非直接导致细胞毒性坏死。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称 | 适应症/方案 | 关键指标获益 (ORR/OS) |
|---|---|---|
| ClarIDHy | 经治失败的 IDH1 突变晚期 胆管癌。 | 进展风险降低 63%；显着延长 PFS (2.7 vs 1.4月)。奠定实体瘤代谢治疗地位。 |
| AGILE | 一线初治 IDH1 突变 AML (联合阿扎胞苷)。 | 中位 OS 达 24.0 个月（对照组 7.9月）；显著提升完全缓解率。 |
| INDIGO | 残存/复发低级别 胶质瘤。 | 显著延长 放射治疗/化疗干预时间，改善患者生活质量。 |
诊疗策略：分子伴随诊断与系统毒性管控
艾伏尼布的临床应用核心在于“分子分型驱动下的全周期预警”：
- 突变位点精确确认： 启动治疗前必须通过 NGS 或实时 PCR 确认携带 IDH1 R132 突变（包括 R132H/C/L/G/S 等亚型）。这是药物起效的绝对前提。
- 分化综合征 (DS) 应急预案： 在血液病治疗初期，恶性细胞快速成熟可能释放大量细胞因子引发 分化综合征。若患者出现呼吸困难、肺水肿或发热，应立即启动 地塞米松 (10mg IV q12h) 治疗直至稳定。
- 心脏安全性监测： 艾伏尼布具有 QTc间期延长 的潜在风险。用药首月应每周复查心电图，并避免与强效 CYP3A4 抑制剂联用以防血药浓度过高。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项研究首次证实了代谢靶向药物在实体瘤中的确切疗效，极大丰富了难治性胆管癌的二线治疗手段。
[2] Montesinos P, et al. (2022). Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia (AGILE). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：该研究确立了艾伏尼布联合化疗作为初治 AML 患者一线标准方案的优势，将总生存期提升了近 3 倍。